糖尿病合并心力衰竭老年患者SGLT2抑制剂应用研究进展

张 倩,董利平

(1.河北北方学院研究生学院，河北 张家口 075000；2.河北北方学院附属第一医院老年医学科，河北 张家口 075000)

我国老龄化程度日益加重[1]，老年人具有代谢减慢、机能减退等特点，糖尿病及心力衰竭多发。我国65岁以上糖尿病患者约为3 550万人，居世界之首[2]；老年人心力衰竭患病率也逐年升高，有研究[3]发现，80岁以上人群心力衰竭患病率可达12%；且这两种疾病密切相关[4]，男性糖尿病患者心力衰竭发生风险较非糖尿病患者高2.4倍，女性患者两病共存风险更高[5-6]。Zareini等[7]发现2型糖尿病合并心力衰竭患者比非合并者5年死亡率风险高3倍，降糖药物罗格列酮、西格列汀等可能会增加心力衰竭患者住院风险，在降血糖治疗的同时关注降糖药物对心血管系统的影响具有重要临床意义。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]依据左心室射血分数将心力衰竭分为射血分数降低型心力衰竭、射血分数保留型心力衰竭(heart failure preserved ejection fraction，HFpEF)及射血分数中间型心力衰竭，老年患者HFpEF常见，约占所有心力衰竭的40%～80%，传统用于治疗射血分数降低型心力衰竭的“金三角”方案(血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂)不能有效改善HFpEF患者的预后[9]。因此，基于老年人共患病带来的风险及药物潜在不良反应等因素，降糖的同时关注循环系统获益越来越受到关注。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose cotransport protein 2，SGLT2)抑制剂可通过多种机制在降低血糖及改善心力衰竭预后方面发挥积极作用，安全性较高，应用于糖尿病合并心力衰竭临床治疗具有积极意义。

1 SGLT2抑制剂的药理作用

Vallon等[10]发现在糖尿病患者体内及构建的糖尿病动物模型中均出现SGLT2高表达、活性增强及葡萄糖重吸收增多等特点。SGLT有6个亚型，SGLTl和SGLT2主要表达于肾脏[11]，二者均位于近端小管。SGLT2与SGLTl相比，对葡萄糖具有较低的亲和力及较强的转运能力，承担着约90%的葡萄糖重吸收任务。与SGLT1相比，SGLT2在重吸收葡萄糖、升高血糖方面发挥的作用更大。SGLT2抑制剂作为新型降糖药物，其作用机制有别于传统的胰岛素依赖性药物，通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收、增加尿葡萄糖排泄，从而实现降糖目的。达格列净、恩格列净、卡格列净等SGLT2抑制剂类降糖药物发生低血糖的风险更小，在降低血糖的安全性方面更胜一筹。

2 SGLT2抑制剂改善老年患者心力衰竭预后可能的作用机制

SGLT2抑制剂改善心力衰竭预后的机制尚未完全阐明，现有研究主要认为可能与降低血压[12]、减少尿酸[13]、增加促红细胞生成素及血细胞比容[14]、抑制炎症及改善血管内皮功能[15]、改善心肌重构[16]等相关，与改善老年心力衰竭密切相关的机制可能为降低血压及尿酸水平。

2.1 降低血压

老年人高血压患病率较高，高血压是慢性心力衰竭的主要危险因素[17]，且影响预后。临床研究证实，SGLT2抑制剂可有效降低血压，且降低收缩压的作用更显著[18]。SGLT2抑制剂发挥降压作用的机制尚存争议，目前主要有3种观点：一是SGLT2抑制剂在促进肾脏葡萄糖排泄的同时，可升高尿液渗透压，通过渗透性利尿作用降低血压(减少间质内多余水分，对有效循环血量影响较小)；也有学者[19]认为SGLT2抑制剂可通过降脂减重从而降低血压；Maliha等[20]提出SGLT2抑制剂可能通过抑制交感神经产生降压作用。

2.2 降低尿酸水平

尿酸可通过增加氧自由基及炎症因子促进动脉粥样硬化进程而损伤心血管系统。有研究表明[21]，血尿酸水平与心功能受损程度呈正相关，并可作为评估慢性心力衰竭患者预后的指标。卢韵弘等[22]发现SGLT2抑制剂可通过肾脏及肠道表面高表达尿酸转运体降低血尿酸水平。张云等[23]认为高尿酸可增加心力衰竭发生风险，联合年龄及尿酸水平对预测心力衰竭具有重要价值，在老年人群中效果更显著。Bailey等[19]发现降低血尿酸水平不仅可缓解肾脏高滤过状态，还可降低心脏后负荷，减轻心肌耗氧量。

3 SGLT2抑制剂对心力衰竭预后的改善作用

EMPA-REG OUTCOME 研究[24]、CANVAS研究[25]、DECLARE-TIMI研究[26]均为多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，分别研究了恩格列净、卡格列净及达格列净对心血管系统疾病预后的影响，结果表明，使用SGLT2抑制剂的患者心血管原因死亡等终点事件发生率低，且老年亚组结果与总人群结果相似。但上述研究中纳入的心力衰竭病例均以射血分数减低型心力衰竭为主，而对应用SGLT2抑制剂能否改善HFpEF预后仍存争议。唐晓笛等[27]对HFpEF合并2型糖尿病患者进行观察，发现达格列净组心血管死亡事件及因心力衰竭住院发生率明显低于对照组。EMPEROR-Preserved[28]三期临床试验结果证实SGLT2抑制剂可将HFpEF患者的心血管死亡及心衰住院风险降低21%。近期公布的DELIVER试验结果再次验证了SGLT2抑制剂可有效改善HFpEF患者预后。EMPULSE试验[29]证实急性心力衰竭早期使用SGLT2抑制剂可有效改善患者临床症状并受益。SGLT2抑制剂适用于各种心力衰竭类型并可发挥积极作用。

4 老年人群应用SGLT2抑制剂安全问题

SGLT2抑制剂虽在降低血糖及改善心力衰竭预后方面具有积极作用，但仍需关注其不良反应。其常见不良反应包括酮症酸中毒、低血压、血电解质紊乱、泌尿系感染、增加骨折风险[30]、增加患癌风险[31]等。郑淑芬等[32]发现SGLT2抑制剂在营养代谢类疾病、内分泌功能紊乱及泌尿系统、感染等疾病方面用药安全风险较高，老年人为上述情况高发人群。目前，上述不良反应虽未影响SGLT2抑制剂在临床中的应用，但仍需进一步研究，探讨适宜老年人应用的药物种类及适宜剂量并减少不良反应。

5 小 结

老年人群糖尿病合并心力衰竭患者较多，目前围绕SGLT2抑制剂开展的一系列研究已证实此类药物对改善心力衰竭预后的积极作用。2021年发布的欧洲心血管学会指南正式将SGLT2抑制剂纳入治疗心力衰竭的“新四联疗法”(血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂及SGLT2抑制剂)，并将其作为射血分数减低型心力衰竭的一线治疗药物，使心力衰竭的治疗从“金三角”方案逐渐向“新四联疗法”过渡。SGLT2抑制剂也成为首个跨越全射血分数心力衰竭指南推荐级别最高的治疗药物。SGLT2抑制剂改善心力衰竭预后的作用虽已被充分肯定，但由于老年人代谢特点及药物潜在不良反应，仍需要临床不断探讨，以期合理使用药物改善老年糖尿病合并心力衰竭患者的预后及并提高其生活质量。