美国脊柱患者实效研究试验腰椎管狭窄症系统评价

周彦吉，刘长信，刘焰刚，王锡友，安易，苑艺，李多多，于长禾*

在美国，腰椎管狭窄症（lumbar spinal stenosis，LSS）患病人数超过20万人，是导致严重疼痛和残疾的主要原因，同时也是65岁以上患者进行脊柱手术的最常见原因［1］。2007年，3.7万例LSS患者接受椎板切除术，总计近16.5亿美元。美国调查数据显示，13%～14%的专科门诊和3%～4%普通门诊腰痛患者中可能有椎管狭窄［2］。CHADD等［3］研究提示，60岁以上的美国人中有19%～47%存在椎管狭窄的影像学证据。随着人口老龄化和成像技术的发展，LSS的发病率、患病率持续增加，高额手术费用使LSS逐渐成为全球重要的医疗负担。但是，手术干预LSS的长期预后尚有争议，且再手术率高［4］。因此，有必要对前瞻性的手术疗法与非手术疗法干预LSS的数据进行对比研究。

2002年，美国开展了一项近10年的多中心脊柱患者实效研究试验（Spine Patient Outcomes Research Trial，SPORT），针对腰椎间盘突出症、LSS、退行性腰椎滑脱提供了有关手术是否适合的证据，比较分析手术疗法和保守治疗（非手术疗法）的临床疗效、成本效益、预后因素［5］。目前，SPORT研究已经被Cochrane及国际LSS相关指南收录［6-7］。SPORT研究中LSS的临床系列研究具有国际代表性，因此本研究对其研究方法、结果等进行系统评价，以期为中医保守疗法干预LSS的临床研究提供思路和方法。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、Web of Science数据库，检索时间为各数据库建库至2020-06-25。检索词包括“SPORT”“Spine Patient Outcomes Research Trial”“spinal stenosis” 和“surgical outcomes”等，并根据各个数据库的不同检索要求和特征，釆用多种检索方式确保检索的系统性，语言限制为英语。

1.2 文献纳入、排除标准 纳入标准：（1）美国脊柱患者SPORT研究，包括随机对照试验和队列研究；（2）研究对象为LSS患者；（3）干预措施为手术疗法和非手术疗法。排除标准：（1）评论、综述等文献；（2）重复发表或无法获得全文的文献。

1.3 文献资料提取 2名研究人员独立筛选文献，若意见不同，则通过讨论或第三方仲裁后达成一致。2名研究者按照提取表独立提取资料，并在结束后互相核对结果，内容包括人口学信息（如人数、性别、年龄、病程等）、研究类型（随机对照试验、队列研究等）、方法学要素（随机、盲法、结局报告、纳入及排除标准等）、干预和对照方案（干预治疗方法、治疗频次、治疗时间、对照治疗方法）、结局指标{主要结局指标包括SF-36健康问卷〔SF-36健康问卷躯体疼痛量表（包括SF-36BP）评分和 SF-36健康问卷躯体活动量表（SF-36PF）评分〕和Oswestry残疾指数（ODI）；次要结局指标包括成本效益分析、患者自我报告的改善情况、对当前症状和治疗的满意程度、狭窄指数、费用（包括直接费用和间接费用）}和预后因素等，提取资料核对中如遇到不同意见，通过第三方讨论达成一致。

1.4 纳入研究的方法学要素与质量评价 SPORT系列研究对随访结果采用两种分析方法，即意向治疗分析（Intention-To-Treat，ITT）和实际治疗分析（As-Treated，AT）。ITT是根据研究对象入组的情况，不管研究对象分配后是否接受治疗措施、是否完成治疗或违背治疗方案，入组的研究对象均要纳入结果分析中。AT是根据研究对象实际接受的治疗措施进行分析。随机对照试验的方法学质量采用Cochrane协作网“偏倚风险”评价工具［8］进行评价；队列研究或亚组分析采用纽卡斯尔-渥太华（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）量表［9］进行评价，量表总分为9分，＞7分为高质量，5～7分为中等质量，＜5分为低质量。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行Meta 统计分析。数据资料合并，二分类变量用相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）表示；连续变量用均数差（MD）及其 95%CI 表示；不同测量方法或不同单位的连续型变量选用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示。对于纳入研究没有表格数字，而仅有图片示意，则使用Photoshop软件像素计算得出数据；对于缺失数据，采用邮件方式联系作者，或通过已知数据进行公式换算。

2 结果

2.1 文献筛选流程 共获得737篇文献，查重后保留432篇，阅读题目摘要筛选后保留125篇，阅读全文后排除109篇，最终纳入16篇文献［4，10-24］，共634例患者。筛选文献流程图见图1。

图1 筛选文献流程图Figure 1 Flow chart of literature retrieval

2.2 纳入研究具体特征 SPORT研究同时采用随机对照试验和队列研究评价手术疗法与非手术疗法干预LSS的疗效。非手术疗法采用的干预手段包括物理治疗、家庭锻炼指导、非甾体类抗炎药；手术疗法采用后路减压椎板切除术。634例LSS患者中有278例患者参加了随机对照试验，356例患者参加了队列研究；手术疗法394例，非手术疗法240例；平均年龄（63.9±12.5）岁；女254例、男380例；本科及以上学历260例，占41.0%，在职人数216例，占34.1%；合并疾病最多的依次为关节疾病52例、高血压44例、心脏病24例、胃病22例、肠道疾病14例、糖尿病13例、骨质疏松10例；病程大于1年者209例，占33.0%。

纳入的16项SPORT研究中3项研究［4，11-12］报告了6周、3个月、6个月、1年、2年、4年、8年时，手术、非手术疗法干预LSS的疗效，以手术疗法与非手术疗法的MD定义治疗效果；2项研究［10，13］报告了随访2年、4年时，两种疗法的成本效益分析结果，以质量调整寿命年（QALY）、每QALY所需成本定义成本效益。11项研究［14-24］报告了影响随访结果的因素，以SF-36健康问卷评分和ODI定义有效和无效，分析手术、非手术疗法干预LSS的预后因素。纳入研究具体特征见表1。

表1 16项研究的具体特征Table 1 Specific characteristics of the 16 included studies

2.3 SPORT研究的方法学要素与质量评价 纳入16项研究［4，10-24］中，针对手术疗法与非手术疗法治疗LSS的随机对照试验，方案中详细描述了随机序列产生与分配隐藏方法，随机序列由计算机产生，随机方法采用区组随机法，随机化隐匿采用中心计算机网站随机化分组系统，对结局评价者实施了盲法，且不存在随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚，偏倚风险（Risk of Bais，ROB）属于低风险；针对手术疗法与非手术疗法治疗LSS的队列研究，方案中明确了暴露组与非暴露组的来源，具有可比性，随访充分完整，NOS量表评分为9分。

2.4 SPORT研究的主要研究结果

2.4.1 SF-36健康问卷评分 WEINSTEIN等［11-12］使用SF-36健康问卷评价4年内手术疗法与非手术疗法干预LSS的疗效，在ITT中，手术疗法与非手术疗法在随访第2年SF-36BP评分比较，差异有统计学意义（P＜0.000 1）；在AT中，手术疗法较非手术疗法在随访6周、3个月、6个月、1年、2年、4年可改善患者SF-36BP评分和SF-36PF评分，差异有统计学意义（P＜0.05）。LURIE等［4］使用SF-36健康问卷评分评价了手术疗法和非手术疗法治疗LSS患者8年的随访结果，在ITT分析中，两种干预方法的SF-36健康问卷评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在AT分析中，不论是SF-36BP评分或是SF-36PF评分，均表明手术疗法优于非手术疗法，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。见表2。

2.4.2 ODI WEINSTEIN等［11-12］使用ODI评价了4年内手术疗法干预LSS的疗效，ITT分析结果显示手术可以改善患者功能活动，但与非手术疗法比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；AT分析结果显示，在随访6周、3个月、6个月、1年、2年、4年时手术疗法与非手术疗法ODI比较，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。LURIE等［4］报道了随访8年的手术疗法治疗LSS患者的ODI，随机对照试验结果显示，手术疗法治疗LSS患者5年后ODI与非手术疗法比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；队列研究显示，手术疗法ODI优于非手术疗法，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。见表2。

表2 SPORT实效研究中手术疗法与非手术疗法干预LSS疗效情况〔MD（95%CI）〕Table 2 The effect of surgical therapy and non-surgical therapy intervention on LSS in the SPORT

2.4.3 QALY TOSTESON 等［10，13］使用 QALY 评估了4年内手术疗法治疗LSS的成本效益，结果显示，随访第2年，634例LSS患者中，394例（62.2%）接受了手术治疗，其中320例（81.2%）接受了减压椎板切除术治疗。手术疗法与非手术疗法治疗LSS患者可获益更多RR（95%CI）为0.17（0.12，0.22），每QALY所需的成本为77 600美元〔95%CI （49 600，120 000）美元〕；随访第4年手术疗法与非手术疗法治疗LSS的RR（95%CI）为2.97（2.87，2.98），每QALY所需的成本为59 400美元〔95%CI（37 059，125 126）美元〕。接受手术疗法治疗LSS患者的QALY成本从第2年的77 600美元减少到第4年的59 400美元。

2.4.4 费用 TOSTESON等［10，13］报告了手术患者2年直接费用为17 688美元，间接费用为7 056美元，非手术疗法治疗LSS患者的2年直接费用为7 161美元，间接费用为7 401美元，手术疗法与非手术疗法2年的费用差为12 703美元，4年的费用差为13 147美元。

2.5 预后因素研究 影响手术疗法预后的因素有基线时 ODI［19］、工作状态［19］、吸烟［19］、肥胖［20，23］、神经功能缺损评分［19］、主要疼痛部位［17，19］、年龄［24］、病程［18］、伴有椎体前移［15］、物理治疗［22］、类固醇注射（ESI）［21］、糖尿病［16］。其中 ODI＜56、高龄（年龄≥80岁）、病程＞1年是手术疗法干预LSS后的预后危险因素。影响非手术疗法干预LSS的预后因素有基线时 ODI［19］、肥胖［20，23］、年龄［24］、病程［18］、神经孔狭窄［19］、ESI［21］、糖尿病［16］，其中危险因素有ODI＜56、高龄（年龄≥80岁）、高度肥胖（BMI＞35 kg/m2）、病程＞1年、神经孔狭窄、合并糖尿病。见表3。

表3 SPORT研究中手术疗法与非手术疗法治疗LSS预后的影响因素Table 3 Prognostic factors of surgery vs. non-surgical intervention for LSS in the SPORT

3 讨论

SPORT系列研究是LSS迄今为止随访时间最长的临床研究，通过随机对照试验、队列研究和预后因素分析，对手术疗法和非手术疗法治疗LSS的疗效进行了对比，结果显示，在4年随访中，手术疗法干预LSS的疗效明显优于非手术疗法。但在8年随访中，手术疗法与非手术疗法的疗效差异在逐渐缩小。4年成本效益分析提示，手术疗法对于LSS患者生活质量的改善要明显优于非手术疗法，但非手术疗法的总费用要远低于手术疗法，且行手术疗法的LSS患者在8年随访中，再手术风险较高。预后因素分析提示，影响手术疗法的预后因素有基线时ODI、年龄、工作状态、吸烟、肥胖、神经功能缺损评分、主要疼痛部位、病程、伴有椎体前移、物理治疗、糖尿病，其中基线时ODI＜56、高龄（年龄≥80岁）、病程＞1年是手术干预LSS预后的危险因素。影响非手术疗法的预后因素有基线时ODI、年龄、肥胖、病程、神经孔狭窄、糖尿病，其中危险因素有基线时ODI＜56、高龄（年龄≥80岁）、高度肥胖（BMI＞35 kg/m2）、病程（＞1年）、神经孔狭窄、合并糖尿病。

在SPORT系列研究中，中医疗法只有针灸作为其非手术疗法治疗手段之一，但实则适合LSS的中医疗法有很多，包括中药口服、中药外用、穴位刺激（针刺、推拿等）、局部放血、拔罐、中药热敷、导引等，具有手段多样、疗效独特、操作安全的特点［25］。由于LSS临床表现复杂多变，故在实际中医临床中，中医诊疗以整体论为指导，关注患病的人，重视个体状态变化特征，治疗方案多采取“杂合而治”的思想指导治疗，但是与非手术疗法中简单相加的综合疗法不同，中医综合保守治疗方案是在中医理论指导下的有机结合方案，前后有序、环环相扣、紧密相连。有研究表明，在刺血拔罐疗法治疗退行性LSS中，刺络放血可增加药物竹罐局部的刺激量，进而增大疗效［26］。

SPORT系列研究的研究类型采用实用性随机对照试验和队列研究，属于实效研究的范畴。在SPORT实效研究中，实用性随机对照试验和队列研究同时存在，随访时间长达8年、纳入标准广泛、排除标准限制相对少、干预措施采用手术治疗，但手术疗法术式不限定，以椎板融合术为主；对照组干预措施采用非手术治疗，干预样式多样且多为综合干预方案，符合真实世界临床干预情况，结局指标关注腰椎功能、疼痛的困扰、生活质量、预后因素、卫生经济学等，采用ODI和SF-36健康问卷评分。实效研究指在实际医疗环境下，对具体医疗干预最终结果的评估，其中“医疗干预”是指患者接受的所有医疗措施，“最终结果”是指人们能直接体会和最关心的医疗结果（如痊愈、生活质量、死亡）和取得结果的付出（如时间、经费、生活能力等）［27］。其通过开发、扩充和使用各种数据来源和方法，评价不同患者群的健康相关结局，从而告知患者、医务人员、决策者哪种干预效果最安全、有效、易得［28］。有方法学专家认为，实效研究符合循证医学要求，仍然强调将最佳的外部证据（best research evidence）、医生的临床经验（clinical expertise）、患者固有的价值观（unique values）有机结合，关注患病的个体，追求实际临床效果，重视研究结果的外推性，与传统随机对照试验相比，更尊重患者意愿，更关注患者感受，更接近真实世界，对患者、临床医生、医院、医药公司均能产生有益的影响，实现互进共赢［29］。

中医作为我国传统疗法，其核心理念是以患者为中心，治疗方法多为综合疗法，而且中医院LSS患者多具备手术指征但拒绝手术治疗，对中医干预的依从性较高，这与实效研究的特点有相似之处。所以在实际医疗环境下具体医疗干预的实效研究更适宜中医的临床研究，可以从多维度、多层面进行干预，关注患者自身结局报告。参考SPORT研究中对物理疗法界定的方式，中医治疗根据中医理论采用中医综合康复疗法，结合指南对保守治疗界定3个月为主要时间节点，评价3个月内中医综合干预的最佳时间点。结局指标方面，根据慢性腰背痛核心结局指标集和LSS患者关心的结局指标为框架设计疗效评价的测量工具及其评价时间点，其中体现中医综合干预特点的主要结局指标包括缓解疼痛和改善生理功能［30］，并且参考SPORT研究中有关疗效影响因素的结果纳入以上因素做进一步分析。根据临床实际，中医疗法干预时间多为1～6月，随访6～12个月，以观察中医疗法对患者预后情况的影响。

4 小结

手术疗法在4年内可以明显改善LSS患者症状，但远期疗效与非手术疗法并无明显差别。中医作为非手术疗法的重要组成部分，参考SPORT系列研究的方法学，以患者为中心，在患者及其家属充分知情的条件下，依据患者意愿，开展临床研究和诊疗决策，逐步建立起一套符合中医临床实践特点的临床研究范式，对促进中医的繁荣和发展，具有重大的现实意义和潜在效益。

作者贡献：于长禾进行文章的构思与设计；周彦吉、安易、苑艺进行研究的实施与可行性分析；安易、苑艺进行数据收集；王锡友进行数据整理；李多多进行统计学处理、结果的分析与解释；周彦吉撰写论文；刘长信进行论文的修订；刘焰刚、于长禾负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。