STEMI直接PCI术后合并超常射血分数患者LVEF临界值及其可能机制初探

郝潇，赵美，李树仁

本研究价值：

本研究证实了急性ST段抬高型心肌梗死合并射血分数保留患者中超常射血分数人群的存在，在国内首次提出超常射血分数的概念，并探讨了其可能机制，为射血分数保留的心力衰竭提供了一定研究基础。

本研究局限性：

（1）本研究为单中心研究，存在一定的地域局限性；（2）本研究对象为急性ST段抬高型心肌梗死接受直接经皮冠状动脉介入术后的患者，不能代表整个群体，仍需进一步纳入更多样本人群及其他病因患者。

左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）是临床常用的评估左心室收缩功能的指标，但在射血分数保留（＞50%）的患者中LVEF与存活率之间的关系仍未明确。以往研究关注点大多在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，其结果均显示LVEF与心力衰竭患者的生存率呈负相关［1-5］。既往对HFrEF和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的长期预后研究显示，两者长期死亡率无显著差异［6］。因此在LVEF≥50%的人群中可能仍存在一种临床表型，即合并超常射血分数人群，影响HFpEF患者的临床预后。本文通过分析急性心肌梗死患者接受直接经皮冠状动脉介入术（percutanneous coronary intervention，PCI） 术 后 LVEF＞50% 人 群 中LVEF与院内死亡的相关性，探索心肌梗死后超常射血分数患者的LVEF临界值及其可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年11月至2018年6月在河北省人民医院行直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者375例，排除射血分数＜50%的患者101例、数据资料不全2例，最终272例患者纳入本研究。纳入标准：（1）符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［7］的诊断标准；（2）发病至就诊在12 h内，行急诊冠状动脉造影，并行直接PCI治疗。排除标准：（1）未行直接PCI治疗；（2）已在院前溶栓；（3）临床资料不完整。本研究为回顾性研究，患者均在直接PCI前签署知情同意书。本研究已通过河北省人民医院伦理委员会审查（伦理审查编号：202198）。

1.2 直接PCI 直接PCI由经验丰富具有介入手术资质的医师完成，根据《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》［7］推荐，术前给予患者双联抗血小板治疗负荷剂量：顿服阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg；术前抗凝：静脉注射普通肝素3 000 U。术中抗凝：根据患者体质量以70～100 U/kg补充肝素，或根据患者综合情况若联合应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，维持活化凝血时间（activated coagulation time，ACT）在250～300 s。术后双联抗血小板治疗：阿司匹林（100 mg、1次/d）+氯吡格雷（75 mg、1次/d）或替格瑞洛（90 mg、2次/d）维持。术后均转入冠心病重症监护病房，且根据《经皮冠状动脉介入治疗围术期非口服抗凝药物临床应用中国专家共识》［8］进行二级预防治疗。

1.3 资料收集 患者均在直接PCI术后入住河北省人民医院心血管监护病房（CCU），收集患者基线资料〔性别、吸烟史（连续或累积吸烟时间＞6个月）、饮酒史（饮酒时间＞5年，折合酒精量＞200 g/周，或2周内有酗酒史）、心血管疾病家族史、1个月内心绞痛发作史、糖尿病史、高血压史、脑卒中史、陈旧性心肌梗死病史、年龄、体质指数、脉率、平均动脉压〕、胸痛时间节点（发病至首次医疗接触时间、发病至首次抗血小板时间、发病至首次抗凝时间、发病至球囊时间、门-球时间）、术中资料〔双抗负荷剂量替格瑞洛应用、病变血管内径、病变长度、心脏外科与介入治疗狭窄冠脉研究（SYNTAX）积分、术前血流、侧支循环、同期处理非罪犯血管（non-Infarct related artery，NIRA）、血栓抽吸、主动脉内球囊反搏（IABP）应用、抗凝用药、术后血流、术中替罗非班及普佑克应用〕、梗死部位（前壁、下壁、后壁、侧壁、右心室）术前用药情况〔β-受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（reninangiotensin-aldosterone system inhibitor，RASI）、 他 汀类〕及实验室检查结果〔白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、钾离子、尿素氮、肌酐、随机血糖、估算肾小球滤过率（eGFR）、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶〕。所有患者在急诊室首次医疗接触后，急查血液分析（白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数）和急诊生化（钾离子、尿素氮、肌酐、随机血糖、eGFR），并在术后24 h内空腹化验血脂水平（总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白）。

患者均在直接PCI术后24 h内完善经胸超声心动图检查。采用飞利浦EPIQ7超声诊断仪检查，超声探头为S5-1型，频率3.0～5.0 MHz，扫描速度50～100 mm/s。取胸骨旁左心室长轴切面，M型取样线置于左心室腱索水平，见心室波群后记录心功能及心脏形态指标，包括左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、LVEF。从心尖四腔切面获取左房室血流频谱，记录舒张早期最大流速（E峰）、舒张晚期最大流速（A峰）；于胸骨旁长轴切面，收缩末期，二维超声条件下取样线垂直于主动脉根部长轴，测量主动脉后壁至心房后壁内膜之间的距离，即为左心房前后径；采取心尖四腔心切面，于舒张末期测量右心室侧壁心内膜面至室间隔右心室中部最宽处的水平距离，即为右心室左右径；测量收缩末期自房间隔中部的右心房心内膜面至右心房右侧缘之间的距离，即为右心房左右径；以上指标均取3个心动周期平均值。将患者依据LVEF最佳临界值分为LVEF＞临界值组和LVEF＜临界值组，并比较两组临床指标。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；偏态分布计量资料以M（QR）表示，组间比较采用非参数检验Mann-whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。采用单因素Logistic回归分析探讨LVEF与急性ST段抬高型心肌梗死患者院内死亡的相关性；绘制LVEF预测急性ST段抬高型心肌梗死患者院内死亡的受试者工作特征曲线（ROC曲线），计算ROC曲线下面积、最佳临界值、灵敏度和特异度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LVEF预测急性ST段抬高型心肌梗死患者院内死亡的价值及分组 单因素Logistic回归分析结果显示，LVEF与急性ST段抬高型心肌梗死患者住院死亡相关〔OR=1.350，95%CI（1.078，1.691），P=0.009〕。LVEF预测急性ST段抬高型心肌梗死患者院内死亡的ROC曲线下面积为 0.846〔95%CI（0.628，1.000），P=0.018〕，最大约登指数为0.701，LVEF最佳临界值为67.5%，其预测院内死亡的灵敏度为75.0%，特异度为95.1%，见图1。依据LVEF最佳临界值分为LVEF＞临界值组（n=16）和LVEF＜临界值组（n=256）。LVEF＞临界值组院内死亡率〔18.8%（3/16）〕高于LVEF＜临界值组〔0.4%（1/256）〕，差异有统计学意义（χ2=23.506，P＜0.001）。两组生存曲线比较，差异有统计学意义（χ2=36.526，P＜0.001），见图2。

图1 LVEF预测急性ST段抬高型心肌梗死患者院内死亡的ROC曲线Figure 1 ROC analysis of LVEF predicting in-hospital death in STEMI patients after primary PCI

图2 LVEF＞临界值组与LVEF＜临界值组急性ST段抬高型心肌梗死患者生存曲线分析Figure 2 Kaplan-Meier curves of STEMI patients with LVEF＞67.5%and＜67.5% in STEMI patients after primary PCI

2.2 两组患者基线资料比较 两组患者吸烟史、饮酒史、心血管疾病家族史、1个月内心绞痛发作史、糖尿病史、高血压史、脑卒中史、陈旧性心肌梗死病史、年龄、体质指数、平均动脉压比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。LVEF＞临界值组女性比例高于LVEF＜临界值组、脉率低于LVEF＜临界值组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between STEMI patients with LVEF＞67.5% and ＜67.5% after primary PCI

2.3 两组患者梗死部位及术前用药比较 两组梗死部位、术前用药情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者梗死部位及术前用药情况比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of infarct location and medication within 3 months before primary PCI between STEMI patients with LVEF＞67.5% and＜67.5%

2.4 两组患者直接PCI围术期指标（含胸痛时间节点和术中资料）比较 两组患者双抗负荷剂量替格瑞洛应用、病变血管内径、病变长度、SYNTAX积分、发病至首次医疗接触时间、发病至首次抗血小板时间、发病至首次抗凝时间、发病至球囊扩张时间、门-球时间、术前血流、侧支循环、同期处理NIRA、血栓抽吸应用、抗凝应用、术中替罗非班及普佑克应用情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。LVEF＞临界值组IABP应用比例高于LVEF＜临界值组、术后血流2～3级比例低于LVEF＜临界值组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.5 两组患者实验室检查结果比较 两组白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、血小板计数、钾离子、尿素氮、肌酐、随机血糖、eGFR、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、非高密度脂蛋白、肌酸激酶、CKMB比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

2.6 两组患者超声指标比较 两组患者左心房前后径、右心房左右径、右心室左右径、左心室舒张末期内径、E峰、A峰比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。LVEF＞临界值组左心室收缩末期内径小于LVEF＜临界值组，差异有统计学意义（P＜0.001），见表5。

表5 两组患者超声指标比较Table 5 Comparison of transthoracic echocardiographic indices between STEMI patients with LVEF＞67.5% and＜67.5%

3 讨论

经胸超声因其无创和快捷，广泛应用于临床。超声测量的LVEF也被广泛应用于辅助临床决策。国外WEHNER等［9］观察了203 135例患者的403 977份心脏彩超报告，发现LVEF在60%～65%之间的患者死亡率最低，而高于和低于此区间的患者死亡率增高，同时该结论在另外的独立样本中得到验证，提示LVEF与死亡率之间存在着U型曲线。

急性ST段抬高型心肌梗死可引起心肌细胞和组织破坏，影响心脏功能。已有研究发现在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，LVEF降低至＜50%可显著增加死亡率［10］。LVEF＞50%或55%被定义为左心室射血分数保留。在射血分数保留的患者中，越来越多的数据显示LVEF较高的人群死亡率显著升高［9，11］。

在MESA研究中，研究者观察到心力衰竭事件与LVEF相关性的HR拐点为60%［12］。在GRACE注册研究中，LVEF＞65%的女性急性冠脉综合征患者出现心脏骤停、心室颤动和死亡的风险更高［13］。在慢性心力衰竭和急性心衰中，仍可见LVEF与未校正死亡率相关性的 U 型曲线［6，14］。PAONESSA 等［15］观察到LVEF＞70%的ICU住院患者28 d死亡率显著升高。结合以往研究，发现LVEF与死亡率之间相关性的拐点在65%～70%。本研究进一步探索了急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI术后LVEF与住院死亡率的相关性，获得了LVEF与院内死亡相关性的临界值，即在急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI术后LVEF＞67.5%的患者，死亡率显著增高。此类患者，可以暂时定义为超常射血分数。

尽管已有部分研究观察到LVEF与死亡率之间的拐点，但其发生和发展机制尚不明确。MAREDZIAK等［16］观察了1 367例（其中有352例女性）患者，均进行心电门控心脏PET检查，发现女性出现超常射血分数较男性更为常见，该研究中位随访时间为5.6年，发现超常射血分数女性更易出现心血管事件，而男性人群发生率较低，且超常射血分数的女性患者药物负荷试验后会出现冠状动脉血流储备减少和心率储备减低；即女性患者冠脉微循环障碍和交感神经张力增加可能是LVEF超常状态的始发或者促进因素。一项来自CONFIRM注册研究的数据分析［17］显示，在2 075例女性患者中，高LVEF组（＞65%）6年随访死亡率显著高于正常LVEF组（55%～65%）；高射血分数的女性患者通常交感神经张力过高，且高射血分数组女性和男性均较射血分数正常组年龄平均高5岁和3.4岁。女性LVEF较男性有更强的年龄依赖性增长［18-19］。但众所周知，女性预期寿命较男性长，同时在CONFIRM注册研究全因死亡率的Cox回归模型中年龄和LVEF之间无显著交互作用，这提示年龄增加不能完全解释LVEF的增长以及与性别的相关性［20］。本研究发现，在LVEF＞临界值组女性比例显著高于LVEF＜临界值组，但本研究与MONIKA等不相符的是，LVEF＞临界值组心室率显著低于LVEF＜临界值组，这可能与本研究样本量不足以及未进行性别亚组分析有关；同时在心肌梗死超急性期和急性期，交感神经激活，交感张力增加，短期内可能有一定获益，但交感神经与超常射血分数之间的关系仍有待探索。与MAREDZIAK等［16］研究相似的是，本研究中观察到直接PCI术后超常射血分数组罪犯血管血流2～3级比例显著低于对照组，提示心肌灌注可能与LVEF过高有关。LVEF过高可引起左心室心肌舒张受限，冠脉微循环阻力增加。因此尚不能明确LVEF过高与冠状动脉微循环障碍两者的因果关系。

研究表明，老年患者主动脉僵硬度增加和后负荷增强导致的心肌细胞肥大可能解释LVEF与年龄之间的关系［21］。此外，在尸检分析中观察到老年男性的渐进性心肌细胞损失，而女性则没有，这可能解释了左心室功能的性别差异［22］。研究认为老年男性睾酮水平降低和活动量减少是上述发现的原因［23］。

在急性ST段抬高型心肌梗死患者中，因壁冠状动脉阻塞导致大量心肌细胞坏死，可能严重影响心功能［24-25］。因此，仍需进一步研究观察急性心肌梗死是否行直接PCI或溶栓治疗，导致超常射血分数；同时仍需进一步明确在超常射血分数且冠状动脉微循环无显著障碍的患者中是否会进展出现微循环障碍，以证实两者之间的因果关系。并探索此类患者的可能预防和治疗措施。

综上所述，急性ST段抬高型心肌梗死直接PCI术后射血分数保留的患者院内死亡率与LVEF有关，存在着超常射血分数的亚组人群，其死亡率较射血分数正常患者高，临界值为67.5%。性别差异和冠状动脉微循环障碍可能是出现超常射血分数的促进因素。

作者贡献：郝潇、李树仁进行文章的构思与设计，结果的分析与解释，撰写论文；李树仁进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；郝潇、赵美进行数据收集、整理及录入；郝潇进行统计学处理、论文撰写及修订。

本文无利益冲突。