达格列净对2型糖尿病患者急性心肌梗死后住院期间新发心房颤动发生风险的影响研究

郑汝杰，王越，江耀辉，张金盈

行业价值：

2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动常提示着更差的预后。本研究发现达格列净的应用与急性心肌梗死后新发心房颤动减少显著相关，表明达格列净除已知的降糖、心力衰竭获益及肾脏保护作用外，对心律失常的发生尚有潜在影响。达格列净的应用有助于临床医生尤其是心血管医生更好地管理急性心肌梗死及其并发症心房颤动等。

心房颤动是世界范围内最常见的心律失常之一，常合并卒中和高死亡发生风险［1］。随着生活水平的提高，急性心肌梗死的发病率也逐年升高［2］。新发心房颤动是心肌梗死后常见的心律失常并发症，发病率为5%～20%［3］。新发心房颤动会使心肌氧耗急剧增加、心肌缺血缺氧加剧，同时影响心脏舒张和收缩功能，导致血流动力学不稳定，增加院内心源性死亡及院外不良心血管事件的发生风险。糖尿病被认为是心房颤动发生的独立危险因素，有研究表明，相较于无糖尿病患者，糖尿病患者的心房颤动发生风险可提高40%［4-5］。达格列净是一种作用于肾小管钠-葡萄糖共转运体的新型口服降糖药物，降糖效果及心血管获益明显，现广泛应用于2型糖尿病及心力衰竭患者的治疗。一项对DECLARETIMI的事后分析发现，达格列净能够明显减少心房颤动的发生［6］。此外，LING等［7］研究也发现达格列净能够降低2型糖尿病患者心房颤动的发生风险。然而，该研究未提及达格列净对2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动的影响。值得注意的是急性心肌梗死后心房颤动发生风险显著增加，此时应用达格列净是否可以降低急性心肌梗死后心房颤动发生风险尚不明确。因此，本研究探讨达格列净对2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动的影响，旨在为临床治疗提供一定的参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2018年12月至2020年6月因急性心肌梗死于郑州大学第一附属医院心内科住院的2型糖尿病患者764例，其中男375例，女389例；平均年龄（58.3±8.1）岁。纳入标准：（1）符合第四版心肌梗死全球定义［8］中关于急性心肌梗死的诊断标准：典型的胸痛等心肌缺血症状、心电图动态演变、心肌标志物异常增高等；（2）符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［9］诊断标准，应用降糖药物控制血糖的2型糖尿病患者；（3）入院时为窦性心律。排除标准：（1）既往存在阵发性心房颤动或持续性心房颤动，心脏瓣膜病；（2）有甲状腺功能亢进病史及恶性肿瘤；（3）合并感染性疾病、严重肝肾功能障碍；（4）相关临床资料不全，无法完成随访。

1.2 方法 研究对象入院后均给予心电监护，每日行常规心电图检查，通过心电图结果判定是否存在新发心房颤动。新发心房颤动定义为既往无心房颤动病史，住院期间心电监护或者常规心电图结果提示持续时间 ＞30 s的心房颤动。通过医院信息系统（HIS）获取人口统计学资料〔年龄、性别、吸烟、饮酒、心率、体质指数（BMI）、收缩压、舒张压、高血压、糖尿病病史、心肌梗死类型〕、超声心动图检查指标〔左心房内径及左心室射血分数（LVEF）〕、实验室检验结果〔糖化血红蛋白、肌酐、估算肾小球滤过率（eGFR）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、N末端B型钠尿肽前体（NT-proBNP）、C反应蛋白（CRP）〕及用药情况（他汀类、β-受体阻滞剂、磺脲类、二甲双胍、胰岛素、达格列净）。吸烟定义为吸烟≥1支/d，且持续时间大于1年。饮酒定义为平均每日饮酒量＞20 ml且持续饮酒1年及以上。根据是否新发心房颤动，将研究对象分为新发心房颤动组188例、无心房颤动组576例。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。达格列净对2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动的影响采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线临床资料比较 两组患者心率、舒张压、高血压比例、饮酒比例、BMI、eGFR、LVEF、TC水平、TG水平、LDL水平、肌酐水平、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）比例、他汀类药物应用比例、β-受体阻滞剂应用比例、磺脲类应用比例、二甲双胍应用比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。新发心房颤动组年龄、男性比例、吸烟比例、糖化血红蛋白水平、左心房内径、NT-proBNP、CRP水平高于无心房颤动组，而收缩压、胰岛素应用比例、达格列净应用比例、HDL水平低于无心房颤动组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组基线临床资料比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between type 2 diabetics with and without new-onset atrial fibrillationoccurringduringhospitalizationfor acute myocardial infarction

2.2 达格列净对2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动影响的多因素Logistic回归分析 以是否新发心房颤动（赋值：是=1，否=0）作为因变量，将是否使用达格列净（赋值：是=1，否=0）作为自变量，进行单因素Logistic回归分析结果显示，达格列净降低急性心肌梗死后新发心房颤动风险（OR=0.55，P＜0.001），见表2模型1结果；以是否新发心房颤动（赋值同上）作为因变量，以是否使用达格列净（赋值同上）为自变量，年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：男性=1，女性=2）、吸烟（赋值：是=1，否=0）、收缩压（赋值：实测值）、是否使用胰岛素（赋值：是=1，否=0）为协变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示达格列净仍与急性心肌梗死后新发心房颤动风险降低相关（OR=0.59，P=0.001）见表2模型2结果；在模型2中协变量的基础上，增加有统计学意义的检查检验指标：左心房内径（赋值：实测值）、糖化血红蛋白（赋值：实测值）、HDL（赋值：实测值）、NT-proBNP（赋值：实测值）、CRP（赋值：实测值）作为协变量纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，达格列净与急性心肌梗死后新发心房颤动风险降低相关，达格列净降低了2型糖尿病患者急性心肌梗死后34%的新发心房颤动风险（OR=0.66，P=0.008），见表2模型3结果。

表2 达格列净对2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动影响的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of dapagliflozin on new-onset atrial fibrillation occurring during hospitalization for acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes

3 讨论

新发心房颤动是急性心肌梗死后的常见并发症之一，新发心房颤动的存在可延长患者平均住院时长，增加卒中风险、心源性休克及心力衰竭风险，有着较高的致残、致死率，严重影响患者的生活质量，增加医疗卫生负担［10-12］。达格列净是一类作用于钠-葡萄糖共转运体、抑制肾小管近段对葡萄糖的重吸收的新型口服降糖药。随着达格列净广泛应用于糖尿病的治疗，其降低2型糖尿病患者心房颤动发生风险的效果也被研究证实。对DECLARE-TIMI 58试验的事后分析结果表明，无论17 160例2型糖尿病患者基线是否存在心房颤动、心房扑动或心血管疾病，相较于安慰剂，达格列净减少了23%的心房颤动、心房扑动事件发生，降低了19%的心房颤动、心房扑动发生风险［6］。此外，LING等［7］通过对15 606例2型糖尿病患者分析也发现，葡萄糖协同转运蛋白2可降低糖尿病患者的心房颤动发生风险。值得注意的是上述研究并未关注达格列净在2型糖尿病合并心肌梗死患者中的应用效果。急性心肌梗死后由于心肌细胞重构等原因导致心房颤动的发生风险明显增加，如若心肌梗死患者合并糖尿病，则心房颤动发生风险更大。尽管达格列净对心房重构有潜在改善效果，目前较少研究评估达格列净与2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动的关系。

本研究中新发心房颤动发生率为24.6%，而既往文献报道的急性心肌梗死后心房颤动发生率为5%～20%［3］，考虑与纳入人群不同有关，本研究纳入的是2型糖尿病患者，而2型糖尿病常与高血压、肥胖、慢性肾脏病及心力衰竭等多种慢性疾病密切相关，这些或多或少增加了心房颤动的发生风险［13-16］，这可能是本研究人群新发心房颤动比例增高的原因。本研究结果显示，新发心房颤动组患者年龄、男性比例、吸烟比例明显高于无心房颤动组，而收缩压明显低于无心房颤动组，表明急性心肌梗死后新发心房颤动患者常有着更多的心血管危险因素。此外新发心房颤动组的NT-proBNP水平显著高于无心房颤动组，这意味着新发心房颤动患者具有较差的心功能，本研究结果与LEE等［17］的研究结果相一致。一项动物实验表明，糖尿病大鼠的心房间质纤维化明显增加，传导速度减慢。此外，动作电位时间延长、动作电位交替等一系列心房电重构的表现也在糖尿病大鼠中被发现［18］。其他研究报道了糖尿病心脏的肾上腺素能激活及交感神经兴奋，表明神经重构可能在与糖尿病相关的房性心律失常中起着重要作用［19-20］。在本研究中新发心房颤动组的左心房内径大于无心房颤动组，表明心房发生结构重构，而心房重构是心房颤动的发生基础。此外，本研究还发现新发心房颤动组HDL水平低于无心房颤动组，而CRP水平高于无心房颤动组。HDL是一种抗动脉粥样硬化蛋白，通过抑制单核细胞的活化、增殖和迁移，减低单核细胞趋化蛋白1的趋化诱导功能，减少炎症组织中渗透的单核细胞，从而降低炎性反应。新发心房颤动组炎性标志物CRP的升高提示着氧化应激的增加，而炎性反应和氧化应激又是公认的心房颤动发生的危险因素。这跟一项全国性的队列研究的发现类似，研究者发现在不使用其他口服降糖药物的2型糖尿病患者中，二甲双胍的使用可显著降低心房颤动发生风险［21］，其可能是通过减轻心房细胞心动过速引起的肌溶解和氧化应激来实现的。

本研究在使用Logistic回归模型校正了可能存在的混杂因素后，发现了达格列净降低2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动风险的作用。2型糖尿病患者急性心肌梗死后交感神经兴奋，激活神经内分泌系统，CRP等炎性标志物水平明显升高，从而导致一系列的心肌重构，进而导致心房颤动的发生和持续存在。达格列净可减少交感神经过度兴奋，这在心房颤动的发展中起着重要作用。而且达格列净能够改善心肌细胞代谢和心室负荷状况，抑制心肌细胞中的钠-氢交换，影响细胞因子的产生，减少心肌细胞的坏死及心肌纤维化，从而影响心肌梗死后心房颤动的发生。

本研究存在一定的局限性，研究只纳入了服用达格列净的患者，使用恩格列净、卡格列净等其他钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）类药物的人群并未进行统计分析。因此，本研究发现的达格列净降低心肌梗死后新发心房颤动风险的作用是单独的药物效果或是SGLT2i类药物共有的药物效果未能证实，需进一步研究去探讨证实。

综上所述，达格列净的使用可降低2型糖尿病患者急性心肌梗死后新发心房颤动的风险。

作者贡献：郑汝杰完成文章的构思，研究设计与实施，数据整理与分析，论文撰写；王越、江耀辉参与资料的收集与整理、论文修改及英文的修订；张金盈进行文章的质量控制与审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。