不同剂量重组人干扰素治疗对重症手足口病患儿中枢神经系统保护作用

宋明媚 孙志伟 陆佳赟

1.江苏省无锡市第五人民医院儿科，江苏无锡 214044；2.中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院药剂科，江苏无锡 214044

重症手足口病（hand foot mouth disease，HFMD）多累及患儿中枢神经系统[1-4]。重组人干扰素（recombinant human interferon，hIFN）具有抑制病毒复制、调节机体免疫功能等作用[5-6]。虽然目前已有关于重症HFMD脑保护方面的报道[7]，但是关于不同剂量hIFN 对重症HFMD 患儿中枢神经系统的影响仍需进一步探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会审批，回顾性分析2015 年3 月至2019 年10 月中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院收治的82 例重症HFMD 患儿的临床资料。纳入标准：①符合《手足口病诊疗指南（2010 年版）》[8]中重症HFMD 诊断标准；②年龄≤10 岁。排除标准：①两周内接受激素、受体抑制剂等药物治疗；②伴有严重胃肠疾病，心、肝、肺疾病，血液及免疫系统疾病；③药物过敏；④神经功能异常。依据治疗方案将患儿分为A 组（20 例）、B 组（31 例）、C 组（31 例）。三组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 三组一般资料比较

1.2 治疗方法

所有患儿给予降温、营养支持等对症治疗[9]。A 组常规抗病毒治疗，利巴韦林（山东齐都药业有限公司，生产批号：201203）10 mg/kg 混于200 ml 5%的葡萄糖溶液，分2 次静脉滴注，持续7 d。B 组在A 组的基础上给予hIFN-α1b（深圳科兴药业有限公司，生产批号：2012003A）2 μg/kg 雾化吸入，2 次/d，持续7 d。C 组在A 组的基础上给予hIFN-α1b 4 μg/kg 雾化吸入，2 次/d，持续7 d。

1.3 观察指标

①记录皮疹消退时间、发热消退时间。②临床疗效[7]：治疗后临床症状明显减轻为显效；临床症状明显改善为有效；症状无改善甚至病情加重为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。③免疫功能：采用FACSCalibur 流式细胞仪测定治疗前后外周血T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司（货号：9537、9126、9458）。④血清学指标：采用免疫吸附试验检测治疗前后血清C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE）及S-100 蛋白（S-100 protein，S-100P）含量，试剂盒购自美国Sigma公司（货号：684080、063810、063744）。⑤记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK-q 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P <0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床症状比较

C 组皮疹消退时间、发热消退时间短于A、B 组；B 组皮疹消退时间、发热消退时间短于A 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 三组临床症状比较（d，）

表2 三组临床症状比较（d，）

注 与A 组比较，aP ＜0.05；与B 组比较，bP ＜0.05

2.2 三组临床疗效比较

B、C 组总有效率高于A 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；B、C 组总有效率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

表3 三组临床疗效比较[例（%）]

2.3 三组治疗前后免疫功能比较

治疗前，三组CD3+、CD4+、CD8+比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，三组CD3+、CD4+高于治疗前，且C 组高于A、B 组，B 组高于A 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；三组CD8+低于治疗前，且C 组低于A、B 组，B 组低于A 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 三组治疗前后免疫功能比较（%，）

表4 三组治疗前后免疫功能比较（%，）

注 与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与A 组同期比较，bP ＜0.05；与B 组同期比较，cP ＜0.05

2.4 三组治疗前后血清学指标比较

治疗前，三组CRP、NSE、S-100P 水平比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，三组CRP、NSE、S-100P 水平低于治疗前，且C 组水平均低于A、B 组，B 组低于A 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表5。

表5 三组治疗前后血清学指标比较（）

表5 三组治疗前后血清学指标比较（）

注 与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与A 组同期比较，bP ＜0.05；与B 组同期比较，cP ＜0.05。CRP：C 反应蛋白；NSE：神经特异性烯醇化酶；S-100P：S-100 蛋白

2.5 三组不良反应发生情况

治疗期间三组均无严重不良反应发生。

3 讨论

肠道病毒71 型可造成重症HFMD 并发脑炎等神经系统病变[10-12]。研究显示[13-15]，对HFMD 患儿采用干扰素α 治疗可有效改善症状。但关于干扰素的使用与剂量问题尚未有统一标准，本研究参考《手足口病诊疗指南（2010 年版）》[8]与《重组人干扰素-α1b 在儿科的临床应用专家共识》[16]选择2、4 μg/kg hIFN 治疗，探讨其对重症HFMD 患儿中枢神经系统的影响。

本研究结果显示，4 μg/kg hIFN 可增强疗效，利于患儿康复，且安全性良好。干扰素可对肠道病毒的复制产生抑制作用，对肠道病毒71 型导致的神经系统损伤产生保护作用[17-18]。肠道病毒可抑制α 干扰素信号通路，α 干扰素是抗病毒免疫应答的重要免疫因子，具有抗病毒作用[19]，补充外源α 干扰素可及时启动机体抗病毒免疫能力，阻断病毒对机体靶细胞的感染，提高机体免疫力，激活T 淋巴细胞亚群，促进机体受损黏膜细胞再生，改善临床症状，加快康复。当机体受到病毒或细菌感染后，人体肝细胞将大量合成CRP[20-21]。NSE 存在于神经元中，调节三羧酸循环；S-100P 存在于神经胶质细胞中，含量过高可促进神经元死亡。当机体神经系统受损，细胞膜完整性破坏，NSE 与S-100P 可通过血-脑屏障进入外周血，NSE、S-100P 含量升高[22-25]。hIFN 可通过血-脑屏障促进2，5-寡腺苷酸合成酶合成，保护中枢神经系统。

综上所述，高剂量hIFN 可明显改善重症HFMD患儿临床症状、免疫功能，对中枢神经系统的保护更为显著，且安全性良好。