左乙拉西坦联合丙戊酸钠对成人癫痫患者脑电图、骨代谢和骨密度指标的影响

陈妍，梁玉婵，黄振华，李又佳，黄燕

肇庆市第一人民医院神经内科，广东 肇庆 526000

癫痫是由于患者大脑神经元异常兴奋放电致使脑部出现突然性、暂时性脑功能障碍的一种临床综合征，具有发病率高、病程长、病情易反复等特点[1]。成人癫痫在癫痫发病患者中并不少见，大多是由于肿瘤、外伤、海马硬化、脑血管疾病等因素引发[2-3]。成人癫痫的发病症状复杂多样，给患者带来躯体疼痛的同时还可能影响患者认知能力，诱发心理、精神异常。目前，成人癫痫治疗以药物治疗为主。据调查显示，70%的癫痫发作患者通过正规抗癫痫药物治疗可得到有效控制，其中50%~60%的患者经2~5年治疗甚至可痊愈[4]。丙戊酸钠和左乙拉西坦均是治疗成人癫痫的常用药物，可用于缓解多种类型的癫痫症状。由于单药治疗成人癫痫的疗效仍不理想，因此有研究提出联合用药以提高治疗效果[5]。为此，本研究就左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗成人癫痫的效果及其对患者脑电图、骨代谢和骨密度指标的影响进行了探讨，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年4月至2020年8月肇庆市第一人民医院神经内科收治的80例成人癫痫患者的临床资料。纳入标准[6]：①符合癫痫诊断标准，且经临床诊断和脑电图确诊；②年龄≥18岁；③入组前三个月内癫痫发作次数≥2次；④生长发育、日常活动正常。排除标准：①肝肾功能不全者；②患有内分泌疾病、神经系统疾病者；③合并肿瘤疾病者；④有精神、意识障碍者；⑤入组前服用过抗癫痫药物和影响骨代谢药物者；⑥对研究药物过敏。其中40例采用左乙拉西坦片联合丙戊酸钠治疗者纳入观察组，40例给予丙戊酸钠单药治疗者纳入对照组。观察组患者中男性23例，女性17例；年龄20~71岁，平均(46.03±5.71)岁；病程21 d~12年，平均(5.54±1.21)年。对照组患者中男性22例，女性18例；年龄20~74岁，平均(45.21±5.84)岁；病程28 d~11年，平均(5.46±1.32)年。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组患者给予丙戊酸钠[生产厂家：赛诺菲(杭州)制药有限公司；规格：0.5 g；批号：国药准字20010595]治疗，用药方法：口服，初始用药剂量为10~15 mg/kg，1次/d，连续用药7 d后可根据患者的病情增加用药剂量。若1 d总剂量超过250 mg则需分次服用，单次剂量≤30 mg。3个月为一个疗程，共治疗两个疗程。观察组患者在此基础上联合使用左乙拉西坦片(生产厂家：浙江京新药业股份有限公司；规格：0.25 g；批号：20180314)治疗，用药方法：①丙戊酸钠：同对照组。②左乙拉西坦片：口服，初始用药剂量为0.25 g/次，2次/d，连续用药两周。若患者病情缓解则保持用药剂量不变，若未见明显改善则酌情增加用药剂量至0.5~1.0 g/次，继续用药2~4周，再根据病情变化增减药量。3个月为一个疗程，共治疗两个疗程。

1.3 观察指标 (1)疗程结束后，比较两组患者的治疗效果。(2)比较两组患者治疗前及治疗6个月后的脑电图棘波变化。(3)比较两组患者治疗前后的骨代谢指标血磷、血钙及碱性磷酸酶水平变化。于治疗前和治疗6个月后采集两组患者空腹静脉血5 mL，经1 500 r/min离心分离15 min后取上层清液进行检测，检测仪器为深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的全自动生物化学分析仪。(4)比较两组患者治疗前后的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度变化。选用购买自徐州品源电子科技有限公司的Dexa Pro-Ⅱ双能X射线骨密度仪进行检测，检测时患者采用平卧位，固定其髋部，然后扫描腰椎、股骨颈及股骨大转子骨，得出骨密度值。

1.4 疗效评价 根据患者癫痫发作频率评估癫痫治疗效果。癫痫发作频率=(疗程结束后当月癫痫发作次数-治疗前3个月内的每月平均发作次数)/治疗前3个月内的每月平均发作次数×100%。疗效判定标准：①完全控制：疗程结束后癫痫未发作；②显效：疗程结束后癫痫发作频率下降>75%；③有效：疗程结束后癫痫发作频率下降50%~75%；④无效：疗程结束后癫痫发作频率下降<50%[7]。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为95.00%，明显高于对照组的75.00%，差异有统计学意义(χ2=6.274，P=0.012>0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的脑电图棘波变化比较 两组患者治疗前的棘波比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗后的棘波明显少于治疗前，且观察组明显少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的脑电图棘波变化比较(次/min，±s)

表2 两组患者治疗前后的脑电图棘波变化比较(次/min，±s)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

组别观察组对照组t值P值例数40 40治疗前24.41±3.57 24.36±3.23 0.065 0.948治疗后13.09±1.85a 18.92±2.41a?12.136 0.001

2.3 两组患者治疗前后的血磷、血钙及碱性磷酸酶比较 两组患者治疗前的血磷、血钙及碱性磷酸酶比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者治疗前后的血磷、血钙比较差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组与对照组治疗6个月后的血磷、血钙比较，以及观察组治疗前后的碱性磷酸酶与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组患者治疗后的碱性磷酸酶较治疗前明显上升，且对照组治疗后的碱性磷酸酶明显高于观察组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血磷、血钙及碱性磷酸酶比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的血磷、血钙及碱性磷酸酶比较(±s)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

组别观察组对照组t值P值例数40 40治疗前1.31±0.25 1.30±0.23 0.186 0.853治疗后1.28±0.22 1.26±0.20 0.425 0.672治疗前2.95±0.34 2.92±0.32 0.406 0.686治疗后2.91±0.31 2.87±0.29 0.596 0.554治疗前71.87±10.64 72.01±10.59 0.059 0.953治疗后72.24±11.21 79.37±13.06a 2.620 0.012血磷(mmol/L) 血钙(mmol/L) 碱性磷酸酶(U/L)

2.4 两组患者治疗前后的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度比较 两组患者治疗前的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度比较差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组患者治疗后的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组患者治疗后的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者治疗后的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度比较(g/cm3，±s)

表4 两组患者治疗前后的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度比较(g/cm3，±s)

注：与本组治疗前比较，a P<0.05。

组别观察组对照组t值P值例数40 40治疗前0.76±0.15 0.74±0.16 0.576 0.567治疗后0.73±0.14 0.65±0.10a 2.940 0.005治疗前0.78±0.20 0.76±0.23 0.415 0.680治疗后0.75±0.19 0.67±0.14a 2.143 0.038治疗前0.67±0.15 0.65±0.16 0.576 0.567治疗后0.64±0.14 0.58±0.10a 2.205 0.033腰椎 股骨颈 股骨大转子

3 讨论

癫痫在各个年龄阶段均可能发病。成人癫痫患者长期、高频率发作会造成脑神经损伤，影响认知水平，同时不定期、无征兆性发作还会造成生活、工作不便，甚至出现交通事故、摔伤等意外，危及生命安全[8]。据统计，我国约有900万癫痫患者，每年新发病人数为65万~70万，且有逐年上升趋势[9]。如何有效治疗癫痫一直是临床研究的重点课题之一。

目前，临床针对癫痫的治疗手段包括药物治疗、手术治疗及神经调控治疗等，其中又以药物治疗为主。选择合适的药物给予积极治疗是成人癫痫康复的关键。癫痫药物主要分为两大类，一类是肝酶诱导剂，另一类是非肝酶诱导剂[10]。丙戊酸钠是肝酶诱导剂类抗癫痫药物，能够促进抑制性神经递质的释放，维持神经元细胞和细胞膜稳定，抑制Ca2+内流，从而缓解癫痫症状，控制病情[11-12]。但是，因成人癫痫的类型、症状复杂多样，丙戊酸钠单药治疗成人癫痫的效果仍不理想[13-15]。左乙拉西坦是非肝酶诱导剂类抗癫痫药物，通过作用于突触囊泡蛋白来抑制突发放电神经元，缓解癫痫症状[16]。左乙拉西坦具有易于渗透、溶解，口服起效快等特点，且多次给药也不会影响其清除率，药物副作用较小。据研究提示，左乙拉西坦的癫痫治疗效果优于丙戊酸钠等传统癫痫药物[17]。此外，实验表明，左乙拉西坦与肝酶诱导剂类抗癫痫药物联合应用不会影响其葡萄糖醛化，且在肝细胞组织内也不会产生诱导作用，可作为辅助类抗癫痫药物使用[18]。

本研究发现，左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗成人癫痫的有效率高于丙戊酸钠单药治疗，而且联合治疗后脑电图棘波明显少于丙戊酸钠单药治疗，说明两者联合用药叠加两种药物的抗癫痫作用，提高治疗效果，减少癫痫发作。丙戊酸钠在缓解癫痫患者病情的同时，也会对患者骨密度造成不良影响，引起骨代谢异常、骨质疏松等[19]。因此，联合用药不仅要考虑药物的疗效，还需考虑药物的相互作用，避免增加患者的不良反应。本研究中，采用左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗的成人癫痫患者的骨代谢指标血磷、血钙及碱性磷酸酶与治疗前比较均无明显变化，而丙戊酸钠单药治疗的患者治疗后碱性磷酸酶明显上升，高于采用联合治疗的患者；采用左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗的成人癫痫患者的腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度与治疗前比较也无明显变化，而丙戊酸钠单药治疗的患者治疗后腰椎、股骨颈及股骨大转子骨密度明显下降，低于采用联合治疗的患者。由此可见，在丙戊酸钠基础上联合左乙拉西坦治疗不会加剧对骨代谢和骨密度指标的影响。分析认为，具有肝酶诱导作用的丙戊酸钠会通过诱导微粒体酶激活肝细胞，导致肝脏分解代谢作用增多，骨质对钙的吸收增加，进而引起骨代谢、骨密度变化[20]。但是左乙拉西坦不具有肝酶诱导作用，因此联合用药不会进一步加剧对患者骨代谢、骨密度的影响。而且，联合用药的治疗效果较丙戊酸钠单药治疗效果更好，可一定程度上减少丙戊酸钠的用药剂量，进而减轻丙戊酸钠对骨代谢、骨密度的影响作用。

综上所述，左乙拉西坦联合丙戊酸钠治疗成人癫痫可提高治疗效果，减少脑电图棘波，且对骨代谢、骨密度指标影响小，可在临床推广应用。