呼出气一氧化氮与AECOPD临床指标的相关性分析*

郝 琳

(南阳市第二人民医院呼吸科，河南 南阳 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的诊断、评估、治疗及管理一直在不断更新变化。2020年“COPD全球倡议”推荐在COPD急性加重期(AECOPD)，应用降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)指导使用，应用血嗜酸性粒细胞(EOS)预测AECOPD风险及吸入性糖皮质激素治疗的反应性[1]。一氧化氮(NO)具有重要的生理功能，NO含量过高可促进EOS趋化，参与或加重慢性气道炎症。呼出气一氧化氮(FeNO)水平与气道炎症损伤及过敏原介导的腺体代偿性增生肥大有关，已被推荐用于评估哮喘患者气道炎症的无创性指标[2-3]。FeNO与COPD之间关系的研究成为近年热点，本研究旨在探讨FeNO与AECOPD患者临床指标的相关性及对糖皮质激素治疗反应性的评估价值。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年1月—2021年5月南阳市第二人民医院诊治的120例AECOPD住院患者为研究对象。纳入标准：符合“慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识”相关诊断标准[4]。排除标准：①合并哮喘、肺栓塞、肺纤维化、支气管扩张、肺癌等其他呼吸系统疾病。②合并心、肝、肾、血液系统、免疫系统疾病。③6个月内有外伤或手术史者。④近4周内应用过糖皮质激素。所有患者知情同意本研究并签署知情同意书，本研究经院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 ①一般资料：所有患者入院后，记录性别、年龄、身高、体质量，计算体质量指数(BMI)。②病情评估：填写呼吸困难指数评分(mMRC)，0～4级，级别越高表示呼吸困难越严重。COPD患者自我评估测试问卷(CAT)，0～40分，评分越高表示症状越严重[5-6]。③实验室检查：抽取外周血，检测PCT、CRP、EOS、B型脑钠肽(BNP)、总IgE水平。④动脉血气分析：包括pH值、氧分压(PaO2)、二氧化碳分压(PaCO2)、血氧饱和度(SaO2)。⑤肺功能测定：仪器为日本 CHEST GANSHORN-Power Cube肺功能仪，包括第1秒用力肺活量(FEV1)、FEV占预计值百分数(FEV1%pred)、第1秒用力呼气量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。⑥FeNO检测仪器为瑞典ArticleNO分析仪，呼出时间10 s。根据基线FeNO值进行分组，以25 ppb为切点将患者分为低FeNO组(76例)和高FeNO组(44例)。

1.2.2 治疗方法 予以化痰、平喘、抗感染等治疗基础上，雾化吸入布地奈德混悬液(AstraZeneca Pty Ltd，国药准字H20140475)1 mg，每日3次，共治疗10 d，并复查。

1.2.3 治疗反应性评估 参考2011版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》进行临床疗效的判断[7]：显效：临床症状完全消失，病原菌消失，血气指标恢复到正常范围，胸部摄片示肺部炎症基本吸收；有效：临床症状虽未完全消失，但有明显减轻，病原菌减少，血气指标改善，胸部摄片示肺部炎症吸收>50%；无效：未达到有效标准。将显效和有效判定为反应良好，无效判定为无反应。本研究反应良好89例，无反应31例。

2 结果

2.1 不同FeNO水平患者基线临床指标比较 低FeNO组与高FeNO组之间的年龄、mMRC分级、CAT评分、PCT、EOS、PaO2、FEV1%pred比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同FeNO水平患者基线临床指标比较

2.2 相关性分析 基线FeNO水平与CAT评分呈正相关(r=0.663，P<0.05)，与血EOS呈正相关(r=0.795，P<0.05)，而与其他指标均无相关性(P>0.05)。

2.3 不同治疗反应性患者治疗前后临床指标比较 反应良好组与无反应组之间的年龄及基线EOS、IgE、PaCO2、FeNO比较，差异有统计学意义(P<0.05)。反应良好组与无反应组治疗后的IgE、PaO2、PaCO2、FEV1%pred、FEV1/FVC、FeNO比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同治疗反应性患者治疗前后临床指标比较

2.4 多因素logistic回归分析 将表2中有统计学意义的指标作为自变量(均为连续变量)，以糖皮质激素治疗的反应性为因变量(反应良好=0，无反应=1)，结果显示，基线及治疗后的FeNO均不是糖皮质激素治疗无反应的独立影响因素。见表3。

表3 多因素logistic回归分析

3 讨论

FeNO已被用作 Th2介导的哮喘气道炎症的标志物，这与EOS增多有关。尽管 COPD 被认为主要是由中性粒细胞和Th-1介导的炎症，但30%的COPD患者有嗜酸性气道炎症的证据，无论是稳定还是AECOPD患者的血液和痰标本中均发现有嗜酸性炎症[8]。张彩云等[9]研究表明，在英国和美国COPD患者中，连续2 a观察到血EOS计数的高变异性，少数COPD患者急性加重的次数频繁，EOS计数≥300 μL-1。另有研究[10]表明，中至重度AECOPD发生率的增加与EOS水平相关，同时血液EOS可作为AECOPD的生物标志物，对再入院率具有较好的预测价值。本研究120例AECOPD患者中44例(36.67%)FeNO>25 ppb，再次提示EOS在部分COPD发病过程中发挥了作用，但目前对FeNO在 COPD中的确切作用仍有待确定，与此同时需要在COPD的治疗与管理中考虑到EOS，以改善COPD患者的临床转归。

FeNO是否对AECOPD的评估有价值仍存在争议。多项研究[11-13]表明，在COPD 患者中，FeNO与血EOS呈正相关。而本结果亦表明，在AECOPD患者中，基线FeNO水平与血EOS呈正相关(r=0.795)。FeNO与CAT评分呈正相关(r=0.66)。然而张树荣等[14]研究表明，FeNO高低不能反映AECOPD患者的症状轻重。除此之外，本研究表明FeNO与AECOPD患者的其他临床指标均无相关性。COPD的发病机制复杂，其中一个重要的病理生理特征是炎症反应，大多数学者认为，肺部是炎症反应的中心，而由于代偿影响，炎症可“溢出”至血液循环，并引起多个靶器官损伤。总的来说，FeNO对评估AECOPD患者的气道炎症具有可观的前景[13]。

吸入性糖皮质激素对嗜酸性炎症具有良好效果。尽管吸入性糖皮质激素在AECOPD治疗中具有重要地位，但并非所有患者都会产生良好的反应性，加上长期使用具有一定的不良反应，而且停用激素后可能存在更高的急性加重风险，故判断哪些患者能从吸入性糖皮质激素治疗中获益具有重要的现实意义。EOS已被确定为预测激素治疗反应性的有效标志物，基线EOS>3%的COPD 患者可从吸入性糖皮质激素治疗中明显获益。本研究结果也发现，尽管用于AECOPD检测的临床指标很多，但在众多指标中，仅基线EOS对预测吸入性糖皮质激素治疗的反应性有意义。在哮喘患者中，高FeNO预示对激素治疗的反应性好。也有研究[14]表明，FeNO可评估COPD患者可否从激素治疗中获益，FeNO偏低者可无需激素治疗，但尚未到得到定论。本研究中无反应组的基线FeNO总体上低于25 ppb，而且血EOS总体上亦低于3%，提示这部分患者嗜酸性炎症的特征较弱，治疗后反应良好组的FeNO明显下降，而无反应组的FeNO亦下降，FeNO的变化与治疗反应性不一致。通过多因素logistic回归分析显示，基线及治疗后的FeNO均不是糖皮质激素治疗无反应的独立影响因素。FeNO的不足之处在于容易受到多种因素的影响，通常需动态持续监测，加之AECOPD患者的全身情况较哮喘患者更为复杂，所以FeNO在预测激素治疗反应性的价值可能有限。

综上所述，FeNO可作为评估AECOPD患者气道炎症的辅助指标，但对评估患者使用激素治疗是否获益的价值有限。