低分子肝素联合地屈孕酮片对复发性流产患者内分泌功能、免疫功能的影响

马凤英

（河南省驻马店市平舆县妇幼保健院妇产科 平舆 463400）

复发性流产（RSA）是指孕产妇妊娠28周前出现连续≥3次的自然流产，其发生主要与遗传、子宫、感染、自身免疫及内分泌系统等因素有关，直接影响孕产妇的正常生育，给患者及其家属造成沉重的心理负担[1]。现阶段，临床对于RSA尚无确切治疗方案，常规安胎疗法效果一般[2～3]。因此，如何有效治疗RSA，降低习惯性流产的发生风险，促进妊娠成功已成为临床研究的热点。近年来，低分子肝素、地屈孕酮片常用于RSA的临床治疗中，对患者机体性激素水平、妊娠结局均有一定改善作用[4～6]。本研究探讨低分子肝素联合地屈孕酮片对RSA患者内分泌功能、免疫功能的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取平舆县妇幼保健院2018年1月至2020年12月收治的80例RSA患者作为研究对象，按随机数字表法分为两组，各40例。对照组年龄22～35岁，平均（27.12±3.05）岁；体质量指数（BMI）21～28 kg/m2，平均（24.33±2.80）kg/m2；孕周3～5周，平均（4.10±0.57）周；流产次数3～6次，平均（3.13±0.75）次。联合组年龄21～36岁，平均（27.18±3.62）岁；BMI 20～28 kg/m2，平均（24.37±2.52）kg/m2；孕周3～5周，平均（9.15±2.85）周；流产次数3～6次，平均（4.13±0.52）次。两组基线资料（年龄、BMI、孕周、流产次数）相比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经平舆县妇幼保健院医学伦理委员会批准（伦理字202101014号）。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：有连续≥3次自然流产史者；配偶精液检查结果未见异常者；无家族遗传病史者；妇科内分泌相关检查结果处于正常状态，且子宫及附件经B超及妇科检查也未见异常者；精神及意识状态正常，可正常交流沟通者；对本研究内容知情并签署知情同意书者。（2）排除标准：有血液系统疾病者；有自身免疫性疾病者；有严重心脑血管疾病者；有严重脏器功能不全者；对本研究用药有过敏反应者；有动脉或静脉栓塞史者。

1.3 治疗方法 两组在确诊妊娠后均接受常规治疗，即服用维生素E片（国药准字H22021241）0.1 g/次，2次/d；叶酸片（国药准字H21021044）口服，0.4 mg/次，1次/d；阿司匹林片（国药准字H10960331）口服，100 mg/次，1次/d，直至孕12周。同时对照组采用黄体酮治疗：黄体酮注射液（国药准字H31021401）肌注，20 mg/次，2次/d，连续治疗10周再转为口服黄体酮软胶囊（注册证号H20160265）100 mg/次，2次/d，直至孕12周。联合组采用低分子肝素联合地屈孕酮片治疗：皮下注射低分子肝素钠注射液（注册证号H20140281）4 250 IU/c次，每隔12 h用药1次；口服地屈孕酮片（注册证号H20170221）10 mg/次，3次/d，直至孕12周。

1.4 观察指标 （1）妊娠结局：记录两组足月产、早产存活、早产死亡及流产情况，对比两组保胎成功率，即足月产、早产存活占比之和。（2）内分泌功能指标：治疗前、治疗后分别采集两组空腹静脉血5 ml，离心获取血清后应用全自动生化分析仪检测血清孕酮（P）、雌二醇（E2）及β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）水平。（3）免疫功能指标：治疗前、治疗后分别采集两组空腹静脉血3 ml，离心获取血清后通过酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）及γ-干扰素（IFN-γ）水平。（4）子宫动脉相关指标：治疗前、治疗后通过B超检查并计算、对比两组收缩期舒张期血流速度比值（S/D）、搏动指数（PI）及阻力指数（RI）。（5）不良反应发生情况：记录两组胃肠道不适、轻度皮疹及凝血功能异常等不良反应发生情况，并计算发生率。

1.5 统计学分析 采用SPSS24.0软件分析数据。计量资料（内分泌功能指标、免疫功能指标、子宫动脉相关指标）以（±s）表示，采用t检验；计数资料（妊娠结局、不良反应）以%表示，采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组妊娠结局比较 联合组保胎成功率为87.50%，高于对照组的60.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组妊娠结局比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后内分泌功能指标比较 治疗前，两组血清P、E2、β-HCG水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清P、E2、β-HCG水平均较治疗前升高，且联合组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后内分泌功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后内分泌功能指标比较（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.3 两组治疗前后免疫功能指标比较 治疗前，两组血清IL-4、IL-10、TGF-β、IFN-γ水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清IL-4、IL-10、TGF-β水平均较治疗前升高，且联合组高于对照组，IFN-γ水平较治疗前降低，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表3 两组治疗前后免疫功能指标比较（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.4 两组治疗前后子宫动脉相关指标比较 治疗前，两组S/D、PI、RI水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组S/D、PI、RI水平均较治疗前降低，且联合组低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后子宫动脉相关指标比较（±s）

表4 两组治疗前后子宫动脉相关指标比较（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

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2.5 两组不良反应发生情况比较 联合组不良反应发生率为15.00%，较对照组的12.50%略高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

RSA属于临床较常见的一种妊娠并发症，发病率较高，病因也十分复杂。有研究认为，RSA患者机体内存在血小板聚集度上升现象，导致凝血、纤溶系统异常，产生血栓，从而造成胎盘血流灌注量下降，影响胚胎营养供给，最终引发流产[7]。目前，临床常用维生素E、叶酸、阿司匹林、黄体酮等药物进行常规保胎治疗，虽然可通过抑制患者机体内血栓形成，改善凝血、纤溶系统状态，但整体疗效欠佳，对患者妊娠结局改善效果不太明显[8～9]。因此，为RSA患者寻找更有效的治疗方案，对改善其妊娠结局有重要意义。

近年来，地屈孕酮、低分子肝素被广泛应用于RSA的临床治疗中，且取得了显著成效[10～12]。本研究结果显示，联合组保胎成功率（87.50%）较对照组（60.00%）高，提示低分子肝素、地屈孕酮片联合治疗RSA有助于改善患者的妊娠结局。分析原因在于：地屈孕酮片是临床治疗内源性孕酮不足引发先兆流产或是习惯性流产的常用药，进入患者体内后，与孕激素的亲和力极强，可有效维持子宫对胎儿的免疫耐受度，进而有效促进胚胎植入。低分子肝素属于临床常用的一种抗凝药物，有快速、持续抗血栓的作用，与阿司匹林相比，其抗血栓及改善机体凝血功能的作用更强，一方面可缓解患者血液的高凝状态，下调血液黏稠度，另一方面还可有效促进滋养细胞分化、增殖及胎盘形成，从而确保受精卵的成功着床及发育，提升保胎成功率。

临床发现，RSA患者因滋养层发生一定程度的萎缩及退化，造成血清P、E2及β-HCG水平下降，而上述指标均为反映机体内分泌状态的常见因子，其表达水平过低通常提示患者机体内分泌功能过低[13]。本研究结果显示，治疗后联合组血清P、E2及β-HCG水平均高于对照组，提示低分子肝素、地屈孕酮片联合治疗RSA可有效改善患者机体内分泌功能。相关研究指出，Th1/Th2、Th17/Treg平衡偏移直接参与了RSA的发生发展[14]。其中Th1型细胞所分泌的IFN-γ增多，Th2型细胞所分泌的IL-4减少，打破了母婴免疫耐受状态。IFN-γ是一种可抑制滋养层细胞生长及胚胎发展的细胞因子，容易造成妊娠丢失；而IL-4、IL-10可有效诱导B细胞发生增殖及分化，从而抑制Th1生成，发挥免疫耐受的作用，对妊娠维持及胎儿发育具有积极意义[15]。Th17细胞可通过分泌一定量IL-17实现免疫促炎，TGF-β低表达会诱导Th17细胞分化及释放一定量促炎因子；Treg细胞以免疫抑制作用来确保母胎免疫功能处于一种平衡状态，改善妊娠结局[16]。本研究结果显示，治疗后联合组血清IL-4、IL-10及TGF-β水平均高于对照组，而IFN-γ水平低于对照组，提示低分子肝素、地屈孕酮片联合治疗RSA可有效抑制相关细胞因子，实现免疫调节，达到改善机体免疫功能的目的，对患者妊娠结局改善具有积极意义。本研究结果还显示，治疗后，联合组S/D、PI及RI水平均低于对照组，但两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义，提示低分子肝素、地屈孕酮片联合治疗RSA有助于改善患者子宫动脉血流状态，且不会明显增加用药不良反应，有助于患者治疗依从性的维持。

综上所述，采用低分子肝素联合地屈孕酮片治疗RSA可有效改善患者机体内分泌功能、免疫功能及子宫动脉血流状态，有助于促进保胎成功，且不会明显影响临床用药安全性。