外周血细胞参数在特发性肺纤维化预后预测中的应用研究进展

赵华，李龙

1兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2兰州大学第一医院呼吸科

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性、进行性纤维化性间质性肺部疾病，好发于中老年人群，其特征是肺实质的不断瘢痕化［1］。目前临床上建议使用吡非尼酮及尼达尼布治疗IPF，但患者治疗后仍存在肺功能下降及疾病进展，提示这两种药物并不能完全治愈IPF［2］。因此，临床亟需一种易于测量的预后生物标志物来识别和验证IPF患者的风险分层，从而改善临床结局。目前，一些生物标志物包括KL-6、基质金属蛋白酶（MMP）、骨膜蛋白、黏蛋白5B（MUC-5B）、α-防御素、端粒长度等已被认为是预测IPF患者预后的可靠因子［3］。但是部分生物标志物的检测过程比较复杂，不适合临床推广应用。最近有研究表明，炎症细胞参与了IPF的发病过程［4］。因此，全血细胞计数相关参数以及血细胞来源的炎症指标逐渐成为预测IPF患者预后的研究重点。本文就目前研究较多的单核细胞计数、白细胞计数（WBC）、红细胞分布宽度（RDW）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）、系统性炎症聚集指数（AISI）等外周血细胞参数在IPF预后预测中的应用作一综述，为IPF的预后评估提供全面参考。

1 单核细胞计数在IPF预后预测中的应用

单核细胞是单核吞噬细胞系统（MPS）的一个组成部分，与巨噬细胞和传统树突状细胞（cDC）相同，被定义为循环血液细胞。单核细胞占人类外周血白细胞的10%，占小鼠外周血白细胞的4%。血液单核细胞被认为是在成人骨髓（BM）中由一个与红细胞、血小板、cDC和粒细胞共享的共同髓系祖细胞（CMP）分化而来的，其产生后被释放到外周循环中，并向受损组织募集以帮助其修复［5-6］。但是，当器官组织经历持续性、致病性伤害时这种修复反而会变得有害［7］。

SCOTT等［8］进行的一项回顾性、多中心队列研究显示，单核细胞计数是IPF的一个潜在预后生物标志物，并发现高单核细胞计数（>0.95×109/L）与IPF患者死亡风险增加显著相关。一项来自澳大利亚的临床研究同样发现，单核细胞计数升高与IPF患者存活率下降相关，是患者生存率降低的独立危险因素［9］。KREUTER等［10］对单核细胞计数的阈值进行了更为细致的分层，该研究调整了人口统计学、生理功能、共病情况、长期免疫抑制剂等因素的影响后，结果显示单核细胞计数>0.60×109/L的IPF患者较<0.60×109/L者在1年内有更高的疾病进展风险、全因死亡率和住院风险。与KARAMPITSAKOS等［11］的研究结论一致。

上述研究证明，单核细胞计数与IPF患者的预后之间存在关联，这与单核细胞及其他免疫细胞在IPF发展中的作用可能一致有关。免疫细胞（包括单核细胞）迁移到损伤部位可以帮助修复，并进行分化；单核细胞的募集和分化受周围微环境的驱动，循环中的单核细胞有可能分化为间质细胞、气道巨噬细胞或树突状细胞，从而发挥作用［12］。MCQUAT⁃TIE-PIMENTEEL等［13］研究发现，在肺纤维化过程中肺泡巨噬细胞（AMs）被部分消耗，并被单核细胞来源的肺泡巨噬细胞（Mo-AMs）取代；这些Mo-AMs在肺中持续存在，并导致肺纤维化的发生。与肺纤维化模型一致的是，在博莱霉素治疗诱导的肺纤维化小鼠模型中，单核细胞减少已被证明可以显著降低肺损伤后的纤维化程度［14］。生物标志物检测的难易程度和检测速度决定了其在临床中的应用，循环单核细胞浓度检测方便，有望成为评价IPF患者预后的一种新颖、简单、廉价的生物标志物，但未来仍需前瞻性研究来证实其预测IPF预后的价值。

2 RDW在IPF预后预测中的应用

RDW是全血计数（CBC）的一个完整参数，多用于贫血的分类。研究发现，IPF患者的疾病进展可能与凝血机制和纤维蛋白溶解系统异常有关，其病情轻重可通过凝血指标判断［15-16］。RDW可作为评价肺部疾病、心血管疾病等多种疾病预后的血清学标志物，并已发现其与IPF患者的预后有关。

一项回顾性研究通过对319例IPF患者进行全血计数评估发现，RDW正常组（≤15%）和高RDW组（>15%）从首次抽血时起的中位生存期分别为43.1、16.3个月，二者比较存在显著差异；RDW值升高的IPF患者全因病死率升高，即使考虑到年龄、性别和血红蛋白等与死亡风险有关的潜在混杂因素，这种关联仍然存在；该研究中高RDW组平均肺动脉压较高，也可能是高RDW组病死率升高的相关因素［17］。国内一项研究探讨了RDW与IPF预后的相关性，结果显示在控制性别及年龄因素的基础上，RDW是IPF预后的独立预测因子，其判断IPF预后的界值为15.70%，ROC曲 线下 面 积 为0.94，敏 感 性 为88.60%，特异性为96.20%［18］。目前对于RDW升高与IPF之间的潜在机制知之甚少，最有可能的原因是IPF导致慢性低氧血症和组织缺氧，引起促红细胞生成素（EPO）分泌增加。组织缺氧引起炎症反应和氧化应激，这两种反应都可能破坏红细胞的更新，并可能导致不等红细胞增多，从而引起RDW水平升高。研究显示，随着肺部疾病严重程度的增加，RDW水平随之增加，RDW有助于临床预测IPF患者的预后［19］。

3 NLR、LMR在IPF预后预测中的应用

目前NLR、LMR这两种炎症标记物已被发现与多种疾病的不良预后相关，包括多种肺部疾病，如肺癌、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、IPF等［20-22］。NLR、LMR是由两种细胞组分计算得来的，相比单细胞组分更能动态反映机体炎症水平。目前研究表明，中性粒细胞及单核细胞升高的IPF患者的生存期较短［23］。淋巴细胞是机体免疫应答的重要细胞成分，虽然目前淋巴细胞在参与IPF方面的机制尚不明确，但已有多项研究证实淋巴细胞在炎症疾病方面具有一定的预测价值［24］。

目前也有多项研究将NLR、LMR用于预测IPF的疾病进展。一项来自意大利萨萨里大学的病例对照研究发现，IPF患者外周血中NLR与健康对照组相比差异有统计学意义，且第1秒用力呼气容积（FEV1）、开始呼气第1秒内的呼出气量占1秒钟用力呼气容积（FVC%）、一氧化碳弥散量（DLCO%）均与NLR呈负相关关系；提示随着IPF患者肺纤维化的加重，肺功能及肺部弥散功能减退，外周血中NLR也随之升高［25］。另一项纳入了278例IPF患者的回顾性研究显示，NLR与动脉血氧分压、吸入氧气浓度比（PaO2/FiO2）均呈显著负相关关系；在校正混杂因素后，多变量COX回归分析结果显示，NLR升高与IPF患者总生存率降低相关［26］。以上研究结果表明，NLR在一定范围内可预测IPF患者的病情进展情况。有研究在IPF患者抗纤维化治疗之前通过ROC曲线分析获得LMR的临界值为4.18，并在随后的分析中发现，与LMR≥4.18的患者相比，LMR<4.18的患者死亡或肺移植的比例显著升高；此外，LMR<4.18的患者总生存率明显低于LMR≥4.18的患者［27］。该研究表明，LMR可能是预测IPF患者预后的一种生物标志物，其检测简单且廉价，但需要进一步研究来阐明LMR与IPF的相关机制。

4 WBC、AISI在IPF预后预测中的应用

WBC是一类重要的有核血细胞，包括单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，其数值可因机体的不同功能状态而在一定范围内变化。WBC具有一定的趋化性及吞噬功能，可分泌多种因子，参与对炎症和免疫反应的调控。WBC是临床常用的急性炎症指标之一，具有检测技术简单、成本低、应用广泛的特点，其在IPF患者中也常常出现不同程度的增高。

一项纳入436例IPF患者的回顾性研究显示，WBC<9×109/L的IPF患者中位无移植生存期为50.5个月，而WBC>9×109/L的IPF患者中位无移植生存期为32.4个月；在调整了间隙期、类固醇药物和抗纤维化药物等因素的影响后，将WBC作为连续变量和二分变量进行分析，结果显示WBC与IPF患者的生存率存在显著相关性。WBC和中性粒细胞绝对计数（ANC）高度相关，表明中性粒细胞可能是WBC与IPF患者生存率相关的主要因素［28］。IPF的发生发展过程涉及多种可以激发中性粒细胞反应的机制，中性粒细胞及其效应物包括中性粒细胞诱捕网（NETs）、细胞因子、外质体等，均可直接或间接激活成纤维细胞，促进细胞外基质（ECM）沉积［29-31］。坏死的中性粒细胞释放高迁移率族蛋白1，可通过激活晚期糖基化受体、Toll样受体和CXC趋化因子受体（CXCR）4而诱导炎症和组织重塑，从而诱导并维持慢性肺间质炎症和纤维化过程［32］。

另一项综合性炎症指标AISI也被发现与多种呼吸系统疾病预后相关，其计算公式为AISI=（中性粒细胞计数×单核细胞计数×血小板计数）/淋巴细胞计数。IPF患者中性粒细胞、淋巴细胞计数发生变化以及单核细胞计数增加均与其预后不良相关。因此，研究人员推测包括淋巴细胞、中性粒细胞、血小板和单核细胞的AISI可以更好地反映特定疾病状态下的炎症状态。一项纳入82例IPF患者的回顾性研究显示，AISI<434的IPF患者中位生存期及4年生存率均显著高于AISI≥434的IPF患者；COX回归分析结果显示，即使在调整了年龄、性别、BMI、吸烟状况、抗纤维化药物治疗和疾病分期后，IPF患者的病死率也与AISI显著相关［33］。因此，AISI不仅具有检测简单且廉价的特点，还可用于预测IPF患者的预后。

综上所述，外周血单核细胞计数、WBC、RDW、NLR、LMR、AISI对于IPF患者的预后均有一定预测价值，同时上述指标检查具有价格低廉、重复性好且参数获取方便等优点。因此，我们应重视血细胞参数对IPF患者预后的预测作用，制定早期预防策略，减少IPF急性加重等不良事件的发生。但目前这方面的研究较少，且现有的研究结论存在一定争议，因此需要更大样本量的多中心研究来评估其作为IPF患者预后预测因子的有效性。