眼压检测及动态监测技术应用研究进展

【作 者】朱明善

温州医科大学附属眼视光医院，温州市，325027

0 引言

青光眼是导致不可逆视力丧失的最常见原因，也是居白内障和屈光不正后全球第三大视力损失的常见病因[1]，并且青光眼是一种慢性的无法治愈的眼病，如果不控制疾病的发展，最终会导致患者完全丧失视力，致盲率仅次于白内障。因病理性的眼内压增高或剧烈波动会损害视神经，眼底视乳头会受到压迫导致凹陷，会造成不可恢复的损伤，严重者会导致失明，严重程度远大于白内障。为了停止或至少减慢对视神经的进一步损害，目前临床在用的每种药物或外科治疗方法的目的都是通过降低和控制眼内压来保护视神经。因眼内压对于青光眼患者的重要性，可持续的眼压检测是必须的。但是，当今有效的青光眼治疗和患者管理面临的最大挑战是：除了去医疗机构检测眼压外，医生和患者都无法准确知道眼压的波动情况。

眼压波动可分为瞬时眼压波动和日间夜间眼压波动，瞬时眼压波动是指眼压在短时内发生的眼压变化，一般是由眼跳、眨眼、揉眼等引起的。日间夜间眼压波动是指一天中发生的眼压变化，一般是由血压和巩膜上静脉压变化相关的身体姿势变化、皮质醇水平的日间波动等影响[2]。据《中国青光眼指南（2020）》报道，预计2020年中国青光眼患者数将达2 180万，其中致盲人数将超过1/4。根据现有的患者数量预计2040年全球青光眼患者将达到1.118亿[2]，因此需要眼压监测的群体已变得非常庞大。

1 眼压检测原理及现状

国内临床目前在用的眼压计大都按二类医疗器械管理，分类编码为16-04-17（眼科器械—眼科测量诊断设备和器具—眼压计）。自1955年Goldmann发明了压平眼压计来，经过临床多年的验证，Goldmann眼压计被称为“金标准”。Goldmann眼压计基于Imbert-Fick原理：Pt（眼内压）＝W（压平角膜的外力）/A（压平面积）而推算的，Goldmann眼压计的直径为3.06 mm，当测压头使角膜压平7.35 mm2的环形面积所需的力即为眼压测量值。GAT眼压计也不是非常准确，没有考虑角膜生物力学和角膜厚度、角膜曲率等方面的影响因素，需要通过经验数据进行校准[3]。目前临床较常用的是非接触式的眼压计，该类型的眼压计也都是按Imbert-Fick原理设计，眼压计的国际标准为ISO 8612:2009，该标准对压平直径误差范围要求为±0.02 mm，测量误差要求为±5 mmHg[4]（1 mmHg=133.32 Pa）。

目前市场上主流的眼压计可分为接触式和非接触式眼压计，接触式眼压计主要有：GAT压平眼压计（Schiotz压陷眼压计）、Tono-Pen眼压计、动态轮廓眼压计DCT、回弹式眼压计等。接触式眼压计因操作复杂，需要消毒处理，现在临床上较为少见。非接触式眼压计主要有Corvis ST眼压计、眼内压分析仪ORA、通用非接触式眼压计等。非接触式眼压计具有有效避免交叉感染、使用简单、检测速度快等优势，临床上较为常见。根据临床使用对比优缺点，具体分类如表1所示。

表1 眼压检测技术分类Tab.1 Classification of intraocular pressure detection technology

在医疗机构进行眼压检测一般需要专业人员操作，尤其是接触式眼压计在临床上具有非常高的操作要求，这导致测量的数量相对较少，远少于良好治疗控制所需的数量。以上临床目前在用的眼压计都不能满足眼压动态监测要求，因无法获得有关医生就诊关注的动态眼压参数以及24 h或更长时间内压力曲线和压力峰值的重要信息，眼压的测量和动态监测是青光眼诊断和治疗的难点。

2 动态眼压监测技术

植入式或佩戴式（如角膜接触式）压力传感器可实现眼压的动态监测，基于目前的研究水平，植入式和佩戴式动态眼压监测都已可实现[5]。传感器植入玻璃体腔处易发生感染，视网膜脱离等风险，目前适用于植入动态眼压监测传感器的最佳部位为前房位置。2001年，RIZQ等[6]研究了在脉络膜表面使用夹带式压力传感器测量眼内压，结果显示在脉络膜表面检测眼压具有可行性，也为后续的可植入动态眼压监测系统提供设计参考。

2010年CHEN等[7]使用电容式小切口植入传感器，该传感器的灵敏度约为455 ppm/mmHg，频率偏移约为160 kHz/mmHg，温度灵敏度为1 064 ppm/℃，切口小于等于2 mm。传感器的谐振频率达350 MHz，在体内品质因数可达30，但传输距离只有2 cm。2014年KIM等[8]设计了L-C型压力传感器，在活体测试，频率偏移约为25 kHz/mmHg。该类型的可植入电容式压力传感器的监测原理图1(a)上所示：眼压的波动会改变传感器电容值，从而影响了传感器等效电路的谐振频率。具体的测量分析阻抗等效如图1(a)所示，电路阻抗等效公式见式(1)，用阻抗分析仪或其他专用设备通过耦合线圈分析扫描频率和相位改变情况，当扫描频率f达到传感器谐振频率时，阻抗Zeq最小，此时的阻抗见式(2)，Δφ最大见式(3)。根据追踪相位偏移得到谐振频率，因谐振频率变化和压力变化线性相关，如图1(b)所示，因此可量化监测眼内压的变化情况。

图1 眼压监测示意图及其原理Fig.1 Diagram and principle of intraocular pressure monitoring

上式中Lr为初级耦合线圈阻抗，k为线圈耦合系数，fs为谐振频率，Qs为电路品质因数。

2014年，MELKI等[9]开发了基于电容式的可植入压力传感器，该传感器分辨率高，可达1 mmHg，对温度敏感度低，是一种理想的动态眼压监测传感器。但是该传感器需要5.5 mm的角膜切口。经过ARGOS项目对六名青光眼患者临床1年的研究，该类型的传感器植入后有一例失效了，植入后失效取出将是一大难题[10]。

2011年，SANCHEZ等[11]使用基于柔性压阻纳米复合有机的透气角膜接触镜式传感器，这个原型利用电阻的变化来记录眼压的变化，如图2(a)所示。瑞士Ziemer公司开发的使用带有压阻传感器的动态轮廓眼压计（DCT）透镜，用Pascal眼压计测量眼压和眼脉冲幅度[12]，如图2(b)所示。该两种研究模型都是有线的方式测量眼压，有一定的研究价值，但离商业化还有很大的距离。

图2 角膜接触镜式眼压监测模型Fig.2 Contact lens model for intraocular pressure monitoring

2014年ARACI等[13]使用基于人工晶状体的气压计来动态监测眼压，该类型的眼压测量并不适用于日常监测，需要外部专用设备读取相关数据，应用起来比较复杂。

近年来随着传感器及MEMS技术的发展，新型动态眼压监测技术如角膜接触式Triggerfish和植入式Eyemate逐渐进入临床。瑞士SENSIMED出品的Triggerfish是接触式动态眼压监测的佼佼者，目前已商业化，Triggerfish除了在欧洲上市外，2016年美国FDA批准上市，2018年日本PMDA批准上市[14]。德国 Implandata Ophthalmic Products GmbH 出品的Eyemate是植入式动态眼压监测的代表并于2017年通过CE认证[15]。因Triggerfish和Eyemate都是无源传感器，需要通过外部数据读取器获得相关数据，并通过后期处理得到动态的眼压数据。

除此之外，2017年ALEX PHAN、LEE等[16-17]设计了可植入式监测眼压的光学传感器，该传感器根据传感器感应膜的位移产生的干涉图像进行眼压监测。动态眼压监测技术可谓百花齐放，不限于以上这几种方式，如表2所示。

表2 动态眼压监测技术介绍Tab.2 Introduction to dynamic intraocular pressure monitoring technology

3 动态眼压监测技术挑战

无线通信挑战：因半导体研发及制作工艺原因，目前临床在用的动态眼压监测方案都是无源被动式的。因此在通信及传输距离方面受到严重挑战，由于是被动式监测，需要外部无线供电，而且感应的能量也不能太大以免损伤眼睛组织，因而不足以远程传输，目前只能靠近眼睛才能接收到眼压数据（2 cm内）。

信号漂移挑战：信号漂移主要分为两类，其一是温度变化导致的信号漂移，该类信号漂移是传感器或半导体材料对温度敏感导致，此类漂移普遍存在。其二是眼内生物物质附着引起灵敏度变化引起的信号漂移，该类漂移一般是长时间累积所致，如角膜接触镜式传感器会因眼内蛋白质及其他物质附着引起灵敏度变化。由于监测到的信号为压力变量，首先需要对信号进行零点校准，信号漂移是一大挑战[18-19]。

生物相容性及舒适性挑战：佩戴式或植入式传感器材料都需要非常好的生物相容性，半导体材料具有较差的生物相容性，如Si，SiO2等，有文献指出佩戴Triggerfish传感器后角膜出现水肿，该文指出这种不良反应的出现可能和应变式传感器材料生物相容性相关[18]。因Triggerfish比一般角膜接触镜厚一些，患者在佩戴时有出现视力模糊、眼痛、结膜充血、睡眠障碍等不良反应[20]。

眼部运动或外部干扰带来的挑战：眨眼及眼球的运动会产生干扰信号或是外部普遍存在的电磁干扰信号[21]，如果是有源的传感装置，该类型的干扰信号可有效滤除，但对于无源传感装置来说，对信号的处理不如有源传感装置，有很多冗余数据需要后期处理。而且无源无线式数据传输方式具有较差的抗干扰能力，系统对外界的影响很难过滤完美。

传感器信噪比的挑战：传感器品质因数和体积大小的矛盾。由于眼睛属于人体小器官，对传感器而言更要设计得非常小巧，信噪比和品质因数正相关，而品质因数和传感器体积大小负相关，在有限的范围内提高传感器信噪比将是一大挑战。

传感器制作及封装工艺挑战：不管是佩戴式还是植入式的传感器都和人体直接接触，虽说封装材料具有很好的生物相容性，但是传感器制作工艺复杂，内部包含了多种半导体材料，并且需要在眼内类似生理盐水的环境里长时间放置。对植入式眼压监测传感器来说，需要符合ISO 14708《外科植入物》标准要求，植入物需要兼容CT扫描、MRI扫描及超声波扫描，这些要求对传感器制作及封装工艺是一项严重挑战。

4 展望

对于眼压检测及动态眼压监测来说，看似理想的设备或装置都不完美。对动态眼压监测优先考虑的是无创、非接触的方式，遗憾的是目前没有一种可行的技术方案可以做到。无创角膜接触镜式的动态眼压监测是基于角巩膜处曲率的变化，这种变化可能受到不同解剖结构如角膜厚度、角膜弯曲度、角膜生物力学特性的影响，且还可能会受到巩膜阻力的影响，因此稳定性和准确性都不佳[10]。植入式的动态眼压监测方案只适用于特定患者，以Eyemate为例，只适用于白内障手术同时进行，并且具有很严格的排除标准，如只适用原发性开角型青光眼患者，眼睛大小、前房深度、眼病及全身疾病等也是排除标准之一。植入式风险较高，感染和植入后失效取出也是一大问题。眼压动态监测对视野损失和青光眼防治具有非常重要的临床意义，但植入式传感器目前还缺少相应大病例数量研究，其安全性有效性还需要持续跟踪[22]。

随着半导体和纳米材料技术的发展，可以预见的是可植入眼压监测传感器对角膜或巩膜切口要求会越来越小，使得植入过程变得更简单；并且监测精度和灵敏度会越来越高，性能也会越来越稳定，术后并发症逐渐越少。在能监测眼压的同时动态调整眼压范围，延缓青光眼的进展，是未来发展的趋势[23]。有源可植入眼压监测装置一般具有微型超低功耗处理器、压力传感器、电池电源、天线等模块，当功耗降低到一定程度、外界或自身（眼球运动等）可以提供能量及植入装置对眼睛的损伤远小于受益时，有源可植入眼压监测装置就会应用到人眼内[24]。