双重血浆置换联合免疫抑制剂治疗重症狼疮性肾炎疗效及对外周血Alb BUN WBC水平的影响

万微波， 卢 蓉， 熊 蓉， 汪超阳， 范学朋， 胡述立

(湖北省武汉市第一医院重症医学科， 湖北 武汉 430000)

【关键字】 双重血浆置换； 免疫抑制剂； 重症狼疮性肾炎； 尿白蛋白； 血尿素氮

狼疮性肾炎(Lupus nephritis，LN)是临床常见的双肾免疫性疾病，临床表现为蛋白尿、血尿、间断发热、高血压、肾衰竭，不及时治疗将会进一步恶化，甚至剥夺患者生命[1]。目前，LN多通过糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)联合环磷酰胺(CTX)、霉酚酸酯(MMF)等免疫抑制剂进行治疗，相关研究发现，免疫抑制剂和激素治疗能显著提高患者肾脏存活率，20年肾脏存活率可达68.3%～89.7%[2]。但对于重症患者，病情急速恶化，免疫抑制剂和激素治疗短时间内无法起到较好疗效[3]。因此，探索新的治疗方法改善重症LN患者病情尤为重要。双重血浆置换(double filtration plasmapheresis，DFPP)是一种选择性血浆分离疗法，能通过弃除血浆和血液中的分子物质、免疫复合物和补体活化产物等致病因子促进病情恢复[4]，基于此本研究观察DFPP联合免疫抑制剂治疗重症LN患者的效果以及肝肾功能指标、免疫指标不良反应发生情况，以期为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料：研究对象为2019年1月至2020年12月在我院接受治疗的LN患者，纳入标准：①符合1997年美国风湿病学会制定的重症LN和SLE相关诊断标准[5]：肾小球基底膜弥漫增厚，可见弥漫性或节段性上皮下免疫复合物沉积，肾小管遭到损害；②SLE疾病活动指数(SLE-DAI)>10分；③肾功能异常：内生肌酐清除率低于10mL/min。排除标准：①药物、高血压等其他原因导致的肾炎；②凝血功能障碍；③重要器官障碍或感染；④生命体征不稳定。根据治疗方案分为常规组(免疫抑制剂治疗)和观察组(免疫抑制剂联合DFPP治疗)，其年龄[(32.21±4.29)岁和(33.30±4.72)岁，t=1.434，P>0.05]，其病程[(3.10±0.47)月和(3.14±0.52)月，t=0.479，P>0.05]，其SLE-DAI评分[(12.73±2.56)分和(12.86±2.61)分，t=0.299，P>0.05]，其lee氏病理分型(Ⅲ/Ⅳ/Ⅴ)[(13/40/14)例和(15/45/15)例，Z=0.137，P>0.05]。两组基础资料比较，差异无统计学意义，均衡可比，(P>0.05)。

1.2治疗方法：所有患者均接受糖皮质激素治疗，服用醋酸泼尼松片(商品名：华南牌醋酸泼尼松片，广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020682，5mg/片)，起始剂量0.5～1.0mg/(kg/d)，4周后根据患者病情减量至5～10mg/d维持治疗。常规组另外加服免疫制剂霉酚酸酯(商品名：骁悉，上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031240，0.25g/粒)2次/d，1g/次，治疗6个月。观察组在激素治疗的同时接受DFPP治疗：将双腔导管留置于患者右侧颈内动脉，通过低分子肝素联合枸橼酸进行抗凝，确保活化凝血时间延长至2倍左右，全血流经1级过滤器后回输进入2级过滤器，之后回输体内，每次DFPP治疗处理2倍容量的血浆，并补充30g白蛋白及300mL新鲜冰冻血浆，2～3d/次，治疗2～5次；于DFPP治疗2～4周后给与霉酚酸酯治疗，治疗方法同常规组，治疗6个月观察疗效，治疗期间注意监测患者血压、肝功能、血细胞变化等，高血压患者通过依那普利控制血压。

1.3观察指标：①近期临床疗效：完全缓解(CR)：尿蛋白含量<0.4g/24h；血清白蛋白含量≥35g/L；Scr恢复正常水平，临床症状基本消失；部分缓解：尿蛋白含量与基础值比较最少降低50%；尿蛋白含量<3.5g/24h；血清蛋白含量≥30g/L；Scr稳定(与基线比较升高不超过25%)；未缓解：尿蛋白含量>0.4g/24h，血清蛋白含量<30g/L，Scr不稳定(与基线比较升高超过50%)。总缓解率=[(完全缓解+部分缓解)/治疗例数]×100%。②肝肾功能指标：通过溴甲酚紫法测定血清白蛋白(Alb)水平，通过二乙酰一肟法测定血尿素氮(BUN)水平，通过肾功能测定仪检测血肌酐(Scr)和24h尿蛋白水平，通过全自动分析仪检测血清中总胆红素(TBIL)含量。③免疫指标：采用间接免疫荧光检测抗双链DNA抗体(Ds-DNA)水平；通过免疫比浊法测定补体C3水平；通过溴甲酚紫法检测血清中白蛋白含量；采用显微镜在搞内视野下进行白细胞计数(WAC)；通过酶标仪检测波长459nm处吸光值计算血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)水平，并通过尿肌酐矫正。④不良反应发生率：统计两组患者治疗期间出现胃肠道反应、血压升高、肝功能异常、感染的情况。

2 结 果

2.1临床疗效：治疗6个月后，观察组、常规组总缓解率为分别为93.33%、79.10%，观察组总缓解率显著高于常规组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后临床疗效比较n(%)

2.2肝肾功能指标：治疗6个月后，两组患者Alb水平、TBIL水平较治疗前均显著升高(P<0.05)，BUN、Scr、尿蛋白水平较治疗前均显著降低(P<0.05)，且治疗后组间对比差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗前后尿蛋白水平差值比较无统计学意义(P>0.05)，Alb、BUN、Scr、TBIL水平差值比较有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后肝肾功能指标比较

组别n尿蛋白(g/h)治疗前 治疗后 差值TBIL(umoL/L)治疗前 治疗后 差值观察组7512.36±2.484.33±0.89a8.03±1.027.68±1.1912.12±1.63a-4.44±1.03常规组6712.62±2.734.65±0.90a7.97±0.817.64±1.2811.27±1..51a-3.63±1.07t0.5952.1280.3850.1932.8604.593P0.5530.0350.7010.8470.005<0.001

2.3免疫功能指标水平：治疗6个月后，两组患者抗DsDNA抗体阳性率、WBC水平、尿VCAM-1水平较治疗前均显著降低(P<0.05)，补体C3水平较治疗前显著提高(P<0.05)，且治疗后组间对比差异有统计学意义(P<0.05)，两组治疗前后DsDNA抗体阳性率差值比较无统计学意义(P>0.05)，WBC水平、尿VCAM-1水平、补体C3水平差值比较有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标水平比较

组别nWBC(109L-1)治疗前 治疗后 差值尿VCAM-1(μg/LCr)治疗前 治疗后 差值观察组7512.57±2.4910.02±1.87a2.55±0.51128.76±11.6962.52±6.21a66.24±5.38常规组6712.66±2.5210.78±1.92a1.88±0.34126.97±11.5978.42±7.98a48.55±4.61t/χ20.2142.3879.0960.91513.32220.914P0.8310.018<0.0010.362<0.001<0.001

2.4不良反应发生率比较：治疗中，观察组和常规组不良反应发生率分别为18.67%、14.93%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者不良发生率比较n(%)

3 讨 论

LN作为多因素诱导的免疫性疾病，病情一旦迁移将会进一步损害其他器官，严重威胁患者生命。大剂量糖皮质激素(GCs)联合免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)被称为“双冲击疗法”，常用来治疗LN，GCs可特异的与胞质中的GCs受体结合，通过对相关基因的调控，诱导淋巴细胞凋亡，进而对机体内免疫应答起抑制作用[6]。但CTX因长期服用会诱发感染，近年逐渐被安全性较高的免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)替代，MMF是霉酚酸(MPA)的酯类衍生物，霉酚酸酯经代谢后形成霉酚酸，具有抑制淋巴细胞增殖的效果。GCs联合MMF能控制LN发展，达到缓解病情的作用，但对于进展较快、症状危急的重症LN患者效果欠佳。近年来，DFPP逐渐用于重症LN患者治疗，本研究进一步探索DFPP联合免疫抑制剂治疗重症LN的疗效，取得一定进展。

3.1DFPP联合免疫抑制剂能改善病情，提高患者重症LN患者的肝肾功能:Alb由肝脏合成，是血浆蛋白的重要组成部分，具有维持血液渗透压、输送营养输出代谢物的作用；胆红素既是一种抗炎因子，也是一种抗氧化因子，常发挥着抵御氧化损伤的作用；BUN是蛋白质代谢的最终产物，Scr是人体肌肉代谢的产物，临床常通过Alb、BUN、Scr、尿蛋白、TBIL指标判断肝肾功能水平。本研究中，治疗6个月后，观察组、常规组总缓解率为分别为93.33%、79.10%，观察组总缓解率显著高于常规组；Alb、TBIL水平较治疗前显著升高，且观察组显著高于常规组；两组患者BUN、Scr、24h尿蛋白水平较治疗前显著降低，且观察组显著低于常规组，说明免疫抑制剂联合DFPP治疗能有效帮助SL患者的肝肾功能恢复。究其原因，一方面，DFPP可模仿肾小球功能，特异性的清除患者体内的免疫复合物，另一方面，重症LN患者血液中促聚集和促凝因子均增加，DFPP可以降低患者血液中凝血因子及纤维蛋白原，避免病情进一步恶化，与章海涛等研究一致[7]。

3.2DFPP联合免疫抑制剂能改善重症LN患者的免疫功能:ds-DNA、C3激活是LN发病的主要病理基础，当ds-DNA、补体C3沉积于肾小球基底膜区，将会破坏肾小球基底膜，改变或破坏肾小球通透性，而补体C3引发的肾小球基底膜破坏也可以引起Scr、BUN升高，使病情恶化[8]。近年来，相关文献指出VCAM-1也与LN病情密切相关，狼疮性肾炎患者体内的VCAM-1水平明显高于健康人群，处于活动期的LN患者体内VCAM-1水平明显高于非活动期患者[9]。本研究中，两组患者抗DsDNA抗体阳性率、WBC水平、VCAM-1水平较治疗前显著降低，补体C3水平较治疗前显著提高，且两组之间差异显著，说明DFPP联合免疫抑制剂治疗能进一步改善患者病情。推测其原因，一方面，GCs联合MMF可以有效抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，抑制炎性因子活性，抑制炎性介质释放[10]；另一方面，DFPP治疗对血液中的大分子物质的清除，进一步加强了治疗效果，因此治疗后观察组ds-DNA阳性率、VCAM-1水平更低，C3补体水平更高，与刘娜等研究一致[11]。

3.3DFPP联合免疫抑制剂能改善重症LN患者的肝肾功能:治疗期间，治疗中，观察组不良反应发生率(18.67%)高于常规组(14.93%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。推测其原因，DFPP治疗需要血液离体再回流，虽然可以有效清除免疫复合物，但是也会造成免疫蛋白的丢失，且置换后血液渗透压发生改变，导致机体免疫力降低，会产生一定不良反应，但两组不良反应总发生率无显著差异。

综上，免疫抑制剂联合DFPP治疗重症LN具有较佳效果，能有效改善患者肝肾功能，调节免疫水平，加快病情恢复，且药物安全性良好，推荐临床使用。