川芎清脑颗粒对稳定型心绞痛经单硝酸异山梨酯治疗所致头痛患者血管活性物质和脑血流动力学的影响

安劲松，格日勒，闫国梁

(1. 内蒙古自治区人民医院，内蒙古 呼和浩特 010000；2. 呼和浩特市玉泉区疾病预防与控制中心，内蒙古 呼和浩特 010000)

稳定型心绞痛是临床常见心血管疾病，患者常使用单硝酸异山梨酯治疗，可减少心绞痛发作次数及缩短发作持续时间，但该药所致头痛发病率较高，患者多存在血流动力学障碍、血管活性物质表达异常，目前其发病机制尚不明确[1]。临床针对此类头痛患者常采用止痛药对症处理，短期可较快地缓解头痛症状，但停用会复发，长期应用会产生明显不良反应[2]。中医认为该病原因是胸痹患者心脉瘀阻、气血壅滞，服用硝酸酯类药物后产生的血管扩张作用使得血脉亦被过度牵拉，导致患者风气内动，机体气机逆乱而诱发头痛，治疗宜以活血化瘀、祛风止痛为主。本研究观察了川芎清脑颗粒治疗稳定型心绞痛经单硝酸异山梨酯治疗所致头痛患者的疗效，并探讨了其可能作用机制，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参照《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》[3]中稳定型心绞痛的诊断标准和《内科学》[4]中单硝酸异山梨酯治疗所致头痛相关的诊断标准。病史：有稳定型心绞痛病史，且头痛症状与人体活动无关；临床症状：在安静时候出现时间长、范围广的头痛感，有些患者出现失眠、影响正常活动等表现，且头痛感症状发生在使用单硝酸异山梨酯治疗期间，既往无类似发生；心电图检查：存在病理性Q波。中医诊断标准参照《实用中医内科学》[5]中内伤头痛的标准：主要表现为头痛隐隐或如针刺，有麻木感，伴有头晕，且有胸闷或疼痛、神倦乏力等症状，舌苔薄白、舌质暗，脉沉弦。

1.2纳入标准 年龄19～70岁，稳定型心绞痛病程≤3个月，首次接受单硝酸异山梨酯治疗者；无其他慢性头痛疾病(如神经性头痛、偏头痛)及病史者；可耐受继续给予单硝酸异山梨酯片治疗者；定期复诊，临床资料完整者；患者本人或者其家属签署知情同意书。

1.3排除标准 使用其他解热镇痛药治疗者；有梗死前症状者；有严重内分泌疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝肾功能损害及其他心脏病者；伴恶性肿瘤、精神疾病、严重免疫系统疾病或急性感染性疾病者；对川芎清脑颗粒药方治疗药物过敏或可疑过敏者；近期有妊娠计划的男女，妊娠及哺乳期妇女。

1.4一般资料 选择2018年9月—2020年9月到内蒙古自治区人民医院就诊且符合上述标准的120例稳定型心绞痛经单硝酸异山梨酯治疗所致头痛患者，随机分为2组：对照组60例，男33例，女27例；年龄19～74(59.5±3.4)岁；稳定型心绞痛病程1～3(2.03±0.28)个月；合并高血压20例，糖尿病14例，高血压和高脂血症10例，高血压和糖尿病9例，其他7例。观察组60例，男31例，女29例；年龄20～75(55.5±3.6)岁；稳定型心绞痛病程1～3(1.91±0.17)个月；合并高血压22例，糖尿病13例，高血压和高脂血症11例，高血压和糖尿病9例，其他5例。2组患者的性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治疗方法 2组均继续给予单硝酸异山梨酯片治疗，对高血压、糖尿病和高血脂症等合并症给予对症处理，并给予认知教育、心理干预、环境干预、卧床休息、饮食指导和放松疗法等干预。 对头痛难以忍受，影响休息和睡眠者，对照组给予布洛芬片(河南天方药业股份有限公司，国药准字H41021548，规格：0.1 g/片)口服，每次2片，最大限量一般为每天2.4 g，嘱患者出院后定期复诊。观察组在对照组治疗基础上给予川芎清脑颗粒(济川药业集团有限公司，国药准字Z20060177，规格：10 g×6袋)开水冲服，1袋/次，3次/d，与西药间隔1 h服，连续服用3周，嘱患者出院后定期复诊。

1.6观察指标

1.6.1血管活性物质 分别于治疗前和治疗3周后采集2组患者清晨空腹外周血液5 mL，测定血栓素B2(TXB2)、内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)和5-羟色胺(5-HT)水平。TXB2和5-HT采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司；ET-1和NO采用放射免疫法检测，试剂盒购自南京聚力公司。

1.6.2脑血流动力学 分别于治疗前和治疗3周后使用彩色超声经颅多普勒血流分析仪检测2组患者大脑前动脉(ACA)、大脑中动脉(MCA)和大脑后动脉(PCA)的血流速度。

1.6.3头痛发作情况 分别于治疗前和治疗3周后记录2组患者头痛视觉模拟量表评分(VAS)、头痛发作次数和持续时间，VAS分值范围在0～10分，得分越高，疼痛感越明显。

1.6.4临床疗效 治疗3周后根据患者头痛发作情况评估临床治疗效果。显效：VAS评分<2分，发作次数控制在1次/周，持续时间≤1 h；好转：2分≤VAS评分<4分，发作次数控制在2次/周，持续时间>1 h但≤2 h；无效：未达上述标准。总有效率为显效率加有效率之和。

1.7统计学方法 应用统计软件SPSS 20.0版本处理数据。计数资料以率表示，比较采用2检验；计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组患者血管活性物质指标水平比较 2组治疗前血清TXB2、ET-1、NO和5-HT水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗3周后TXB2和ET-1水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且观察组明显高于对照组(P均<0.05)；2组治疗3周后NO和5-HT水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组稳定型心绞痛经单硝酸异山梨酯治疗所致头痛患者治疗前后血管活性物质指标水平比较

2.22组患者脑血流动力学指标比较 2组治疗前ACA、MCA和PCA血流速度比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗3周后ACA、MCA和PCA血流速度均较治疗前明显减慢(P均<0.05)，且观察组明显慢于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组稳定型心绞痛经单硝酸异山梨酯治疗所致头痛患者治疗前后脑血流动力学指标比较

2.32组患者头痛发作情况比较 2组治疗前疼痛VAS评分、头痛发作次数和持续时间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗3周后疼痛VAS评分明显降低，发作次数明显减少，持续时间明显缩短，且观察组各指标改善情况均明显优于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组稳定型心绞痛经单硝酸异山梨酯治疗所致头痛患者治疗前后头痛发作情况比较

2.42组临床疗效比较 观察组总有效率为91.7%(55/60)，对照组为78.3%(47/60)，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组稳定型心绞痛经单硝酸异山梨酯治疗所致头痛患者治疗3周后疗效比较 例(%)

3 讨 论

冠心病是一种由冠状动脉粥样硬化或动力性血管痉挛狭窄引起的心肌缺血缺氧，甚至心肌坏死的心脏病，其常见类型为稳定型心绞痛，亦称劳力性心绞痛。这种类型心绞痛患者的冠状动脉管壁由于斑块长期累积，管壁弹性减弱，血流缓慢，患者安静状态下并无胸部不适症状出现，但情绪激动或体力活动激烈等情况下心肌需氧量急剧增加，冠脉血供相对不足，即诱发心绞痛[6]。临床治疗该病患者常采取硝酸酯类药物舒张冠状血管，降低心脏前后负荷，迅速缓解患者心绞痛症状。单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯在体内的代谢产物，可选择性地促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供，是硝酸酯类药品的杰出代表[7-8]。但该药可引发血管扩张性头痛，轻者连用数日后症状逐渐消失，但有半数以上患者会出现无法耐受头痛症状而中断用药，且西医尚无特效的处理方案[9]。

血管扩张性头痛的发生与血管活性物质表达水平密切相关。TXB2是前列腺素中的一种，具有促血管收缩作用，ET-1是具有强烈收缩血管作用的活性肽，两者参与了脑血管收缩过程，在经硝酸酯所致偏头痛动物模型中的表达明显下降[10]。NO和5-HT均为血管舒张因子，二者表达水平过高可诱导脑组织发生扩散性抑制样去极化，降低神经组织供血，导致脑部血管过度扩张，最终产生头痛[11]。且这种异常扩张容易诱发脑血管痉挛，造成血管舒缩功能障碍，脑部血流速度增快，尤其是大脑的前、中、后动脉，进而引发搏动性头痛。

冠心病患者服用硝酸酯类西药后血管过度扩张，引发血管性头痛，根据患者头痛以一侧或双侧阵发性搏动性跳痛、胀痛或钻痛为特点，可归属为“头痛”“头风”范畴。中医认为血脉过度牵拉，体内风气内动，气血相依，气乱则血乱，脉络失和，加之胸痹病者体虚未复，清阳不升，浊阴不降，壅遏络脉，脑络瘀阻，故发为头痛。本研究针对患者气血逆乱、瘀阻脑络的证候特点，以调畅气血、通络止痛为治疗原则，给予川芎清脑颗粒治疗。方中川芎性善疏通、行气活血、上行头目、宣痹止痛，并能祛风，为君药；当归能行气活血、养血和血，与川芎均为血中之气药，相协则上行头巅、下达血海，使得行血之力益彰。羌活和独活均为辛苦性温、气味雄烈之品，两者并用，祛风止痛；白芷辛温而散，疏散经络之风，长于治阳明经头痛；细辛内外宣通、散寒止痛，长于治少阴经头痛；蔓荆子清浮上行，散头面之邪，清利头目，又能制约风药的过于温燥与升散，以上均为臣药。佐以辛润之防风以祛风邪，苍术燥湿运脾，麦冬养阴生津，菊花清热平肝，黄芩燥湿泻火。甘草兼和诸药，以缓中也，为使。全方风药与活血药相配伍，气行则血行，风药助活血药调畅气血，活血药物又助风药以平乱气，乱气得舒，血运调畅，疼痛遂止。另外药理研究证实，川芎中的苯酞类成分可通过上调血浆内皮素、降低过高的NO，改善头部血管舒缩功能障碍，缓解血管痉挛状态，改善脑部血液循环[12]；川芎嗪通过对腺嘌呤核苷酸门控性离子通道受体对抗咖啡因的兴奋效应，发挥搏动样血管性疼痛止痛作用[13]。羌活中紫花前胡苷可减少部分外展神经对缓激肽等致痛物质的感觉神经敏感度，发挥镇痛作用，羌活挥发油可明显减少头痛大鼠模型的前肢频繁挠头次数，改善疼痛行为，并使大鼠的刺激痛阈值明显延长[14-15]。白芷所含挥发油可降低三叉神经脊束核和导水管周围灰质中传导伤害性痛觉冲动神经元的敏感性，抑制伤害性痛觉信息的传递[16]。任星宇等[17]报道白芷醇提液可缩短硝酸甘油所致头痛家兔耳红时间，减少挠头和爬笼次数。细辛醚可促进脑内神经递质水平的恢复，抑制神经纤维引起的脑膜血管的扩张，增加颅脑血管顺应性，使颅内血管收缩，血液重新分配，改善颅脑血液循环，有效缓解硝酸酯类所致的扩血管性头痛症状[18]。细辛挥发油可阻滞神经细胞膜内侧Na+通道产生局麻作用，与阿片类有相似的中枢作用，镇痛作用与吗啡比较起效慢，但作用时间长，可明显缓解头部疼痛[19]。

本研究结果显示，治疗3周后与对照组比较，观察组TXB2、ET-1水平明显增高，NO和5-HT水平明显降低，ACA、MCA和PCA血流速度明显减慢，头痛程度明显减轻，头痛发作次数明显减少，持续时间明显缩短，治疗总有效率更高。说明川芎清脑颗粒应用于稳定型心绞痛经单硝酸异山梨酯治疗所致头痛患者可有效减轻头痛症状，效果优于单纯西医治疗，分析其作用机制与调节血管活性物质表达和改善颅脑血流动力学有关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。