低分子肝素皮下注射致皮下瘀斑的预防研究进展

徐雪蕾，刘雅菲，郭明华，郭玉颖，陈跃鑫，刘晓龙，王 磊

中国医学科学院北京协和医院协和转化医学中心 血管外科 疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100073

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）因出血风险小、用药过程中无需监测凝血指标、生物利用度高[1]、半衰期长等优点，被广泛应用于静脉血栓栓塞性疾病、心脑血管性疾病等的防治中。皮下注射LMWH时，因其药理作用，常导致注射部位疼痛、瘀斑、硬结，甚至发生皮下血肿等不良反应。其中，皮下瘀斑最为常见，发生率高达26.6%～88.9%[2]。瘀斑破坏了患者的身体美观，且限制了可使用的注射部位，给患者的治疗带来了痛苦，影响用药依从性。因此，积极预防LMWH皮下注射导致的瘀斑尤为重要。目前，国内外研究者们在预防瘀斑方面开展了多项研究，本文对这些预防方法进行综述，为进一步探讨最佳的预防方法提供依据。

1 LMWH皮下注射致皮下瘀斑的机制

皮下注射是指将药物通过针头注射到皮下结缔组织中，操作过程中由于针尖刺破毛细血管，血液渗入皮下组织等原因，可引起局部皮下瘀斑，但因毛细血管细小，故在操作完成后按压片皮肤刻即可达到止血目的。LMWH作为抗凝药物，在皮下注射过程中，针尖一旦刺破毛细血管，因其抗凝血作用，导致刺破的血管内血液渗出而不易凝结，故更易形成瘀斑。注射技术是影响LMWH皮下注射所致瘀斑的重要因素，国内外学者开展了较多方面的研究来预防或减少瘀斑的发生，包括优化注射技术、创新技术应用等[3-4]。

2 预防皮下瘀斑的策略

2.1 优化注射技术

2.1.1 注射部位

LWMH皮下注射的主要部位为上臂三角肌下缘、大腿外侧、腹部，因腹部皮下脂肪多，毛细血管相对少，皮下注射面积大，药物吸收快，为临床中常用的皮下注射部位。为了验证该部位皮下注射的优势，国内外学者开展了多项研究，但在预防瘀斑方面结果存在差异性。Cengiz和Ozkan[5]采用自身对照，比较了手臂和腹部注射瘀斑的发生率，发现两者无显著差异。Li等[6]荟萃分析了LMWH不同部位皮下注射所致不良反应的11项研究，其中7项研究共计1039例患者对比了腹部与手臂皮下注射后瘀斑的发生率，结果显示，手臂注射组较腹部注射组患者皮下瘀斑的风险显著增高；4项研究共计384例患者的平均瘀斑大小无统计学差异。因此，选择腹部皮下注射LMWH对降低瘀斑发生率有积极意义。

2.1.2 注射位置

抗凝剂常规腹部注射位置为脐周上下5 cm、左右10 cm，避开脐周1 cm，避开红肿硬结部位，每次注射间隔至少2 cm。而临床工作中无法做到专人注射，导致同一部位重复注射，增加皮下瘀斑发生率。一项关于冠状动脉支架植入术后行LMWH治疗患者的研究，采用表盘式轮换注射法，以肚脐为中心按照表盘式将腹部分为12个象限，周一至周六上午依次为1～6象限，下午依次为7～12象限，周日注射3点、9点区域，有规律地轮换注射，可降低皮下瘀斑发生率[1]。为避免同一部位重复注射，有研究者自行设计腹部注射卡，但需在每次注射完毕做标记[7]。考虑到在患者腹部做标记影响美观，且易被清洗掉或蹭掉，故倾向于使用表盘式轮换注射法，更简单且易为临床所掌握。

2.1.3 注射时间

针对抗凝剂皮下注射时间，一些研究支持皮下推注药物30 s，可减少药物在皮下局部的堆积，降低皮下瘀斑等不良反应发生率[8-9]。Pourghaznein等[10]研究却发现，LMWH皮下注射推注15 s、等待5 s能显著降低瘀斑发生率。另有研究支持匀速推注10 s，停留10 s，再快速拔针[11]。Mohammady等[12]将缓慢（注射时间30 s）和快速（注射时间10 s）LMWH皮下注射相关研究进行了Meta分析，结果显示，两组患者48、60、72 h瘀斑大小无明显差异。由于纳入文献评价结局指标的时间点不一致，每个节点参与患者例数较少且证据的质量不高，故结果的可靠性仍有待研究。Mohammady等[13]在上述研究的基础上增加了1项新的RCT研究，结果提示，慢速注射可减少48 h瘀斑面积，但当敏感性分析中排除高风险的研究时，瘀斑面积无显著性差异；研究亦显示，慢速注射可降低注射后48、60 h瘀斑发生率，减少60 h瘀斑面积，然而，并非所有纳入文献均描述了上述结局指标，故样本量少仍是其不足之处。皮下注射操作技术要求缓慢推注药物，以降低局部压力，缓解疼痛程度，减少毛细血管出血，而LWMH皮下注射是否考虑应尽量缓慢、匀速推注，以降低皮下瘀斑发生率或程度，仍需要大样本、多中心RCT研究证实。

2.1.4 按压时间

传统的皮下注射对按压时间没有明确规定，故LMWH皮下注射后按压与否及按压时长，一直未达成共识。Yilmaz等[3]针对注射后按压10 s和60 s的研究发现，两者无显著性差异，建议按压10 s即可。国内学者研究较多[8,14-15]，但结果亦不一致，有支持不按压、按压3 min、至少按压6 min等不同观点。2016年一项系统评价研究[16]发现，LMWH皮下注射后不予以按压不会增加局部中重度皮下出血发生率，但是该研究所纳入文献仅观察了出血程度及出血率，除了一篇文献未提及评价结局指标时间，其他篇文献皮下注射瘀斑形成均在注射后12 h。一般LMWH皮下注射瘀斑形成通常在48 h达到高峰，并在注射后72 h开始消退[17]，故可能会有假阴性结果。孙幼梦等[18]对皮下注射LMWH患者不同按压时间出血情况再次进行系统评价，支持可不予以按压，并且建议若要采取按压措施，至少按压5 min。但是该系统评价仍存在一定的不足，纳入的部分文献对结局指标的评价时间为12～24 h，可能导致结果假阴性，且纳入文献部分在研究设计上不严谨、质量级别低，受到某些潜在偏倚的影响，导致结果的差异。考虑到全凝血时间最大时限为130 s[19]，一般按压3 min即可，但因LMWH本身具有抗凝效果，应适当增加按压时间，至少按压5 min才可达到血液凝固所需要的时间，但仍需要大样本、多中心的RCT研究进一步证实。

2.2 创新技术

2.2.1 冷敷技术

冷敷可使外周血管局部收缩，减少流向组织的血液，应用于LMWH皮下注射前后，可降低瘀斑的发生率。为探讨冷敷是否可减少LMWH皮下注射所致的不良反应，Amaniyan等[20]及Wang等[21]分别系统分析了冷敷对LMWH皮下注射所致瘀斑的影响，均发现冷敷可显著降低48 h瘀斑的发生率；在48 h瘀斑大小方面，Amaniyan等[20]研究发现冷敷有积极的意义，而Wang等[21]研究提示冷敷与否无显著性差异，但可减少72 h瘀斑面积。Mohammady等[22]共纳入9项研究，结果显示，冷敷组与不冷敷组患者在瘀斑大小及发生率方面均无显著性差异。上述三项[20-22]荟萃分析结果存在差异，分析原因可能与纳入标准不一致有关。Wang等[21]研究显示，不同注射部位所引起瘀斑的大小可能不同。上述研究中，仅1项研究[21]涉及腹部注射，而其他两项研究[20,22]均未涉及注射部位。虽然冷敷在预防皮下瘀斑方面存在积极意义，但需要注意的是，长时间冷敷（大于4 min）部分患者会出现不适症状，尤其是选择腹部注射患者，局部冷敷可能会影响患者的肠道功能，故临床医护人员需慎重。

2.2.2 人机交互智能按压包

研究指出，LMWH皮下注射后按压时间长，护士临床执行力低，按压工作交给患者或家属，进而导致按压质量差，反而增加了皮下瘀斑发生率及程度[16]。阙纤沣等[23]自行设计制作人机交互智能按压包，将置有气囊的捆扎带绕于患者腹部，气囊部置于穿刺点上方，注射完毕后启动仪器，按压于穿刺点，达到有效按压目的。在骨科大手术患者中应用人机交互智能按压包，既减少了临床操作时间，也降低了皮下出血发生率，值得推荐。

3 小结与展望

本研究综述了目前国内外LMWH皮下注射所致皮下瘀斑相关文献，以寻求最优的注射技术及创新性预防技术，从而降低皮下瘀斑发生率或程度。国内研究目前主要集中在优化注射技术方面，尤其是注射时间、按压时间的探索，国外研究在注射技术方面主要关注注射时间及创新技术应用冷敷方面。但最佳注射时间、按压时间及冷敷的具体方案仍尚未达成统一意见，在研究设计、研究质量方面均有待改进，期望有更多大样本、多中心的RCT研究进一步探索预防皮下注射致瘀斑的方法及创新性干预措施，以达到安全用药的目的。