ROC曲线评价TSGF、LDH、CA125、SF辅助淋巴瘤诊断的效能

刘文丹 邹琰 杜伟峰

恶性淋巴瘤是一种起源于淋巴结或结外淋巴组织的血液系统常见恶性肿瘤，起病较隐匿， 进展迅猛且易误诊或漏诊[1]，对人类健康和生命造成严重威胁，因此早期诊断显得格外重要。随着医疗水平的迅速发展,借助血清肿瘤标志物进行疾病的早期检测,已成为医学研究方向的热点[2]。血清肿瘤标志物在淋巴瘤诊断及病情监测、复发及预后评估中的应用价值得到普遍重视，其中恶性肿瘤特异生长因子(TSGF)、乳酸脱氢酶(LDH)、糖类抗原125、血清铁蛋白(SF)较常用，其与淋巴瘤分期、国际预后指数、肿瘤侵袭倾向、肿瘤负荷、肿瘤增殖活性具有密切相关性[3-5]。基于此，本研究通过分析淋巴瘤患者的血清肿瘤标志物(TSGF、LDH、CA125、SF)的水平变化及联合检测，探讨上述指标在淋巴瘤患者的早期诊断与分型预测中的临床价值和效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年1月至2018年3月收治的门诊及住院初诊为淋巴瘤患者107例为淋巴瘤组，患者经临床及组织病理活检确诊为淋巴瘤,其中男66例，女41例；平均年龄(42.9± 13.1)岁；病理分型：霍奇金淋巴瘤36例，非霍奇金淋巴瘤71例。需排除合并有上呼吸道感染、发热等炎症干扰的淋巴瘤患者。另选取同期我院健康体检者133例为对照组，其中男78例，女55例；平均年龄(44.2± 10.1)岁。2组年龄和性别比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 采集受试者空腹静脉血，2 h内离心分离血清，并提取上清液送检采用酶联免疫吸附法(ELISA)及 电化学发光法 (ECLIA) 对肿瘤标志物进行检测，试剂为厂家提供的相应配套试剂。肿瘤标志物及其参考范围：TSGF：<64 U/ml,CA125：0～35 U/ml，血清铁蛋白(SF)22～336 μg/L。

2 结果

2.1 淋巴瘤组和健康对照组患者血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比较 淋巴瘤组与健康对照组血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者血清TSGF、LDH、CA125、SF水平比较

2.2 ROC曲线分析TSGF、LDH、CA125、SF辅助淋巴瘤诊断效能 通过MedCalc软件绘制ROC曲线分析TSGF、LDH、CA125、SF辅助淋巴瘤的诊断价值。通过MedCalc软件分别得到单项肿瘤标记物指标的ROC曲线图，分别计算出各肿瘤标志物的灵敏度、特异度、约登指数、曲线下面积和最佳截断值。通过ROC曲线分析，对于LDH最佳截断值为178，灵敏度为79.37%，特异度75.91%；对于TSGF曲线下面积为0.726，灵敏度为86.71%，特异度65.80%。见图1，表2。

图1 TSGF、CA125、LDH、SF诊断淋巴瘤的ROC曲线

表2 TSGF、LDH、CA125和SF的诊断价值

2.3 ROC曲线分析TSGF、LDH、CA125、SF三者或四者联合辅助淋巴瘤诊断效能分析 MedCalc软件进行Logistic回归，生成预测指标后再进行ROC曲线分析，比较AUC分析单/多指标联合辅助淋巴瘤诊断效能。结果显示，TSGF、LDH、CA125、SF三者或四者联合辅助淋巴瘤诊断，AUC比各项单指标检测均明显增加(P<0.01)。三项指标联合检测组合相互比较，以 TSGF+ LDH+SF组合AUC值最大，差异均有统计学意义(P<0.05)。四项指标组合与TSGF+ LDH+SF组合比较，差异无统计学意义(P>0.05)。说明三/四个指标联合优于单项指标检测，TSGF、LDH、SF联合为推荐最佳组合，但未发现此最佳组合(TSGF+ LDH+SF)联合应用CA125后能增加AUC值面积。见表3。

表3 TSGF、LDH、CA125、SF联合辅助淋巴瘤诊断的效能分析

2.4 TSGF、LDH、CA125、SF对于不同病理类型淋巴瘤的辅助诊断效能 确诊为淋巴瘤的患者，按病理类型进行效能分析。霍奇金淋巴瘤各项指标的AUC面积无明显差异(P<0.05)；非霍奇金淋巴瘤，CA125的AUC面积最大，与TSGF、LDH、SF比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4，图2。

表4 TSGF、LDH、CA125、SF辅助不同病理类型淋巴瘤的诊断效能

霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤

3 讨论

恶性淋巴瘤是来源于造血淋巴组织的一组异质性肿瘤，虽然部分类型表现为惰性，但是几乎所有淋巴瘤均具有恶性潜质[6]。恶性淋巴瘤的确诊主要依据组织病理学，肿瘤标志物及细胞免疫表型等数据才能对恶性淋巴瘤作出较为合理有效的诊断[7]，近年，一些血清肿瘤标志物成为学者研究的热点[8]。实验室标志物作为无创性检测手段，在淋巴瘤的诊断、治疗及预后评估等方面起到重要作用。

TSGF是临床检验恶性肿瘤的指标之一，在恶性肿瘤形成和生长的初期,TSGF通过促进肿瘤病灶周围毛细血管生成来促进恶性肿瘤细胞的形成、生长和增殖[9]。 相关研究表明TSGF可以作为恶性血液病的肿瘤标记物,并对恶性血液病诊断鉴别及临床化疗疗效评估均有一定的参考价值[10]。本研究结果发现，淋巴瘤患者血清TSGF水平明显高于健康对照组，差异有统计学意义，揭示了血清TSGF水平与淋巴瘤具有紧密的关系，与相关文献[11]报道一致。

CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的重要肿瘤标志物，在部分恶性肿瘤中也有不同升高，在淋巴瘤患者的诊断及病情评估中同样有效。 有学者发现在非霍奇金淋巴瘤患者中骨髓受累及国际预后指数等与血清CA125 水平升高相关，CA125 的水平升高与疾病侵袭性密切相关[12]。本研究结果证明恶性淋巴瘤患者血清CA125水平高于健康体检者。且在不同病理类型的淋巴瘤辅助诊断效能的比较中，CA125辅助非霍奇金淋巴瘤的效能最佳，与文献报道[12]一致。

LDH 在机体发生恶性肿瘤病变时，其血清含量也会异常升高，这与肿瘤细胞糖酵解作用增强具有一定的相关性，且其表达水平和非霍奇金淋巴瘤肿瘤负荷大小关系密切，与非霍奇金淋巴瘤患者临床分期存在显著正相关关系[13]。本研究也显示，恶性淋巴瘤患者血清LDH显著升高，与文献报道[14]基本一致。LDH水平增高提示肿瘤负荷增大，可作评估淋巴瘤病情的一个辅助诊断指标。

SF 是一种由肝脏合成的糖蛋白，为恶性肿瘤的辅助性评估指标， 在多数肿瘤的病情进展及预后转归中均起着重要作用[15]。SF 现已成为辅助诊断众多恶性肿瘤(如肝癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)的指标之一，对于肿瘤性疾病的病情及预后评估有重要意义[16]。

本研究根据TSGF、LDH、CA125、SF的ROC曲线面积大小，发现上述血清标志物均对淋巴瘤具有一定的诊断价值，且在本试验中发现了适当的最佳截断值，对淋巴瘤的诊疗具有显著的促进作用。

TSGF、LDH、CA125、SF辅助淋巴瘤诊断，联合使用更能显著提高对淋巴瘤诊断的效能。通过 ROC 曲线分析发现， TSGF+ LDH+SF三指标联合诊断淋巴瘤的价值远远高于单一指标的诊断价值。

另外，本实验中通过TSGF、LDH、CA125、SF对于不同病理类型的淋巴瘤辅助诊断效能的比较，发现CA125对于非霍奇金淋巴瘤诊断的针对性，联合检测CA125优势在于对于非霍奇金淋巴瘤辅助诊断效能最佳。因此也是联合应用四指标的重要原因。国家生物医学分析中心也建议，当病理类型未知时， 检测所有相关血清肿瘤标志物指标，本实验推荐联合应用四项指标。