Galectin-9在PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗非小细胞肺癌患者免疫微环境中的作用

廉政君 叶红伟 石学萍 米热古丽·阿不都热合曼

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%，患者确诊时多处于中晚期，失去手术治疗时机，且年龄较大，对化疗耐受性差，预后较差[1,2]。肿瘤免疫逃逸是NSCLC病程中的重要环节，其机制与免疫治疗是目前研究的热点[3]。研究证实，程序性细胞死亡受体-1(PD-1)、程序性细胞死亡受体配体-1(PD-L1)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim3)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)等免疫检查点能介导肿瘤细胞免疫逃逸[4,5]。目前，免疫检查点已成为肿瘤治疗的有效靶点，为晚期NSCLC治疗带来新的方向。半乳凝集素-9(Galectin-9)是凝集素超家族成员，具有广泛生物学效应，可调控肿瘤血管生成、肿瘤细胞凋亡、粘附及肿瘤免疫逃逸[6,7]。目前，关于galectin-9表达与NSCLC患者免疫检查点及PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗疗效的关系，笔者鲜见报道。基于此，本研究对此展开探讨，旨在为NSCLC患者免疫治疗选择及疗效评估提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月至2021年3月我院收治的NSCLC患者30例，其中男18例，女12例；年龄：<60岁17例；≥60岁13例；TNM分期：ⅢB期13例，Ⅳ期17例；淋巴结转移15例。纳入标准：经细胞学或组织病理学诊断为NSCLC；TNM分期为ⅢB期和Ⅳ期；预期生存期>3个月；Karnofsky功能状态评分≥60分。排除标准：合并非肺部原发肿瘤；病理类型不明确或小细胞肺癌患者；严重肝肾功能不全。

1.2 方法

1.2.2 治疗方法：均常规采用PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗治疗。治疗结束后采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)[8]评价疗效，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，完全缓解+部分缓解+稳定为疾病控制。

2 结果

2.1 NSCLC组织中Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3表达情况 采用平均光密度值计算Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3表达情况，经ROC曲线计算Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3的cut-off值分别为0.54、0.29、0.32、0.27、0.34，以此为界限将患者分别分为高表达和低表达。见图1～4。

Galectin-9高表达 Galectin-9低表达

PD-1高表达 PD-1低表达

TIM3高表达 TIM3低表达

LAG3高表达 LAG3低表达

表1 Galectin-9表达水平与NSCLC患者临床特征的关系 例(%)

图5 Galectin-9与PD-1相关性 图6 Galectin-9与PD-L1相关性

图7 Galectin-9与TIM3相关性 图8 Galectin-9与LAG3相关性

图9 Galectin-9与相关性 图10 Galectin-9与相关性

表2 不同疗效患者治疗前后NSCLC组织Galectin-9、PD-1、PD-L1、TIM3、LAG3及血清表达水平

表3 疗效影响因素

3 讨论

T细胞是重要肿瘤免疫应答细胞之一，其介导的抗肿瘤免疫对肿瘤原发病灶清除及抑制肿瘤转移意义重大[9]。“免疫检查点”(包括TIM-3、PD-1、PD-L1等)可调控T细胞激活所需协同刺激信号，其表达上调是造成T细胞功能耗竭、肿瘤免疫逃逸的重要机制，在肿瘤微环境中发挥重要作用[10]。细胞毒性化疗联合免疫检查点抑制剂治疗晚期NSCLC疗效良好，但并非所有患者均能从中获益，而肿瘤微环境在其中扮演何种角色尚未明确。因此，探讨影响免疫治疗肿瘤微环境的因素具有重要价值。