“益气活血汤”药物透入治疗气虚血瘀型阿片类所致便秘的临床研究*

信文 ，汪亚男 ，李小江 ，孔凡铭 ，王熙 ，贾英杰

（1.天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津 300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381；3.天津中医药大学，天津 301617）

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020年1月至2020年12月就诊于天津中医药大学第一附属医院肿瘤科服用阿片类止痛药出现便秘且中医辨证符合气虚血瘀证型的患者126例，采用随机数字表法将其随机分为超声药透组（42例）、穴位贴敷组（43例）以及乳果糖治疗组（41例）。

1.2 诊断标准 根据功能性胃肠病罗马Ⅲ诊断标准中对便秘的定义：必须符合以下两项或两项以上：1）至少25%的排便感到费力。2）至少25%的排便为干球状便或硬便。3）至少25%的排便有不尽感。4）至少25%的排便有肛门直肠梗阻感或阻塞感。5）至少25%的排便需要手法帮助（如用手指帮助排便、盆底支持）。6）排便次数＜3次/周。中医证候诊断符合国家药品监督管理局发布的《中药新药临床研究指导原则》中对气滞血瘀证的诊断标准。

1.3 纳入标准 1）有病理学依据确诊为恶性肿瘤。2）中至重度癌性疼痛。3）口服阿片类止痛药超过7d。4）符合便秘的诊断及气滞血瘀证型的诊断。5）年龄18～75岁，男女不限，预计生存期大于3个月。6）未经其他导泻或通便方法治疗。7）生活质量评分（KPS）＞60分。8）经患者本人或监护人知情同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）合并严重的心、脑、肝、肾及血液系统疾病。2）由于胃肠道器质性病变而导致的肠梗阻。3）使用其他导致或影响便秘药物的。4）所选取穴位有皮肤损伤、原发或转移性肿瘤。5）对外用中药制剂过敏或对乳果糖或其组分过敏。6）精神疾病患者、孕妇或哺乳期妇女。

1.5 病例退出 1）试验过程中自愿放弃的患者。2）在治疗过程中对超声药透、艾灸贴敷、中药外用制剂、乳果糖不良反应无法耐受的患者。3）试验过程中死亡或因病情加重无法继续完成试验的患者。

1.6 治疗方法

1.6.1 超声药透组 益气活血汤浓缩液由天津中医药大学第一附属医院药剂科提供，方剂组成为：黄芪30 g，太子参5 g，麦冬4 g，酒五味子3 g，白芍5 g，熟地黄 5 g，干石斛 30 g，当归 7 g，鸡血藤 5 g，红花5 g，川芎 10 g，茯苓5 g，甘草 3 g，上述方剂经煎煮、浓缩等工序制成10 mL浓缩液供1次治疗使用，制作过程中除饮用水外无其余添加剂。采用NAYA-01TD超声电导仪及凝胶贴片（北京诺亚同舟医疗技术有限公司）。患者取仰卧位，外露双侧足三里穴位，首先使用益气活血汤浓缩液各5 mL分别注入双侧凝胶贴片中，然后将贴片贴于双侧足三里，连通导联，使用1.5 W输出功率，治疗30 min，治疗后保留凝胶贴片于穴位原处6 h后取下，每日1次。

1.6.2 穴位贴敷组 益气活血汤浓缩液各5 mL滴注于无菌纱布中心并贴敷于双侧足三里穴位处，温灸盒点燃后置于纱布表面，治疗30 min，治疗结束后保留纱布于穴位原处6 h后取下，每日治疗1次。

慢性鼻-鼻窦炎（chronic rhino-sinusitis,CRS）是 耳鼻咽喉科常见的慢性疾病之一[1]。研究证实CRS的反复发作以及难治愈性与鼻-鼻窦黏膜表面细菌生物膜（bacterial bioform,BF）形成有关[2]。传统的抗生素对形成BF的细菌没有作用，这也是慢性感染持续存在的原因。

1.6.3 乳果糖组 口服乳果糖口服液（北京韩美药品有限公司，国药准字：H20065730），30 mL/日，早餐时一次性服用，治疗几天后如症状缓解可减量至20～25 mL/日。

1.7 疗效评定方法

1.7.1 临床疗效评价 疗效评价标准参照《中药新药临床研究指导原则》制定。痊愈：大便正常，解时通畅，其他症状全部消失，2周内无复发；显效：便秘有明显改善，排便间隔在48 h以内，粪质接近正常或稍干，其他症状消失，症状改善时间＞2周；有效：排便间隔时间较前缩短24 h，或粪质干结改善，其他症状均有好转，症状改善时间＞2周；无效：便秘或其他症状均无改善。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总数×100%。

1.7.2 治疗前后生活质量比较 采用便秘生活质量量表（PAC-QOL）进行评价，包括：生理、社会心理、担忧及满意度4大类共28条目，分数越高表示生活质量越差。

1.7.3 治疗前后疼痛比较 采用疼痛数字模拟评分法（NRS）对患者治疗前后疼痛情况进行评定，轻度疼痛（1～3分）：有轻微的疼痛，能忍受；中度疼痛（4～6分）：疼痛影响睡眠，尚能忍受；重度疼痛（7～10分）：持续或强烈的疼痛，难以忍受，严重影响睡眠。

1.7.4 安全性评估 记录和评价治疗过程中常见的4种相关不良反应，进行安全性评估，包括：腹泻、过敏反应、肝功能异常以及皮损。上述评估均在治疗前和治疗开始后2周进行。

1.7.5 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，符合正态分布及方差齐时，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法，组内前后比较采用配对t检验；计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线情况比较 4例患者中途退出（超声药透组1例、穴位贴敷组1例、乳果糖治疗组2例）。最终，122例患者完成试验，其中超声药透组41例、穴位贴敷组42例、乳果糖组39例。各组患者使用阿片类药物均换算成口服吗啡剂量进行比较。其中男性63例、女性59例，3组患者性别、年龄、治疗前24 h吗啡换算后用量、治疗前NRS评分经检验差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表 1。

表1 基线情况比较（±s）Tab.1 Comparison of baseline conditions（±s）

表1 基线情况比较（±s）Tab.1 Comparison of baseline conditions（±s）

组别 例数 性别（例） 平均年龄（岁）治疗前NRS评分（分）男 女治疗前24 h吗啡用量（mg）超声药透组 41 21 20 65.23±11.58 148.66±25.12 6.36±0.72穴位贴敷组 42 22 20 63.15± 9.43 151.71±20.19 6.85±0.83乳果糖组 39 20 19 63.93±10.32 149.51±26.35 6.51±0.39

2.2 便秘疗效比较 超声药透组的总有效率为87.80%，高于穴位贴敷组的80.95%及乳果糖组的71.79%，且超声药透组相较于其他两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

表2 便秘疗效比较Tab.2 Comparison of the efficacy of constipation 例

2.3 治疗前后PAC-QOL比较 3组患者治疗前PAC-QOL各项得分比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。治疗后3组患者PAC-QOL各项得分均较治疗前有所改善，且差异具有统计学意义（P＜0.05）。进一步比较，超声药透组患者治疗后PAC-QOL各项得分的改善程度均优于穴位贴敷组及乳果糖组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前后便秘患者生存质量自评量表（PAC-QOL）比较（±s）Tab.3Comparison of PAC-QOL before and after treatment（±s） 分

表3 治疗前后便秘患者生存质量自评量表（PAC-QOL）比较（±s）Tab.3Comparison of PAC-QOL before and after treatment（±s） 分

注：与治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与乳果糖组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与穴位贴敷组比较，△P＜0.05。

组别 例数 时间节点 生理 社会心理 担忧 满意度 总分超声药透组 41 治疗前 10.51±0.47 30.68±0.33 40.10±0.62 18.62±0.39 99.81±0.43治疗后 3.81±0.36**##△ 12.13±0.23**##△ 16.35±0.71**##△ 7.37±0.33**##△ 39.66±0.41**##△穴位贴敷组 42 治疗前 10.32±0.21 30.13±0.51 40.19±0.59 18.33±0.75 99.57±0.56治疗后 5.37±0.34*## 15.39±0.26*## 19.77±0.50*## 10.52±0.40*## 51.05±0.37*##乳果糖组 39 治疗前 10.49±0.39 30.80±0.19 40.65±0.33 19.13±0.62 100.19±0.38治疗后 7.39±0.62* 23.21±0.34* 22.43±0.41* 12.49±0.53* 65.52±0.49*

2.4 治疗前后NRS评分比较 如表4所示，超声药透组治疗前NRS评分（6.36±0.72）分，治疗后NRS评分（3.05±1.82）分，治疗前后差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；穴位贴敷组治疗前NRS评分（6.85±0.83）分，治疗后 NRS 评分（3.80±1.09）分，治疗前后差异具有显著统计学意义（P＜0.01）；乳果糖组治疗前 NRS评分（6.51±0.39）分，治疗后 NRS评分（6.03±0.71）分，治疗前后无统计学意义（P＞0.05）。进一步比较，超声药透组患者治疗后NRS评分改善程度相较穴位贴敷组及乳果糖组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 治疗前后疼痛数字模拟评分（NRS）比较（±s）Tab.4 Comparison of NRS before and after treatmen（t±s） 分

表4 治疗前后疼痛数字模拟评分（NRS）比较（±s）Tab.4 Comparison of NRS before and after treatmen（t±s） 分

注：与治疗前比较，**P＜0.01；与乳果糖组比较，##P＜0.01；与穴位贴敷组比较，△P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后超声药透组 41 6.36±0.72 3.05±1.82**##△穴位贴敷组 42 6.85±0.83 3.80±1.09**##乳果糖组 39 6.51±0.39 6.03±0.71*

2.5 安全性指标 如表5所示列举了4种常见的治疗后不良反应，腹泻、过敏反应、肝功能异常以及皮损。超声药透组及穴位贴敷组的不良反应发生率均低于乳果糖组，且前两组均较乳果糖组相比差异有统计学意义（P＜0.01）。超声药透组与穴位贴敷组之间的不良反应发生差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 安全性指标比较Tab.5 Comparison of safety indicators 例

3 讨论

按照世界卫生组织公布的“癌痛三阶梯治疗方案”，阿片类是终末期癌痛患者常用的止痛药物，其应用广泛，疗效确切[7]。但使用阿片类药物造成的不良反应也不容忽视，便秘是其常见的不良反应，对患者的生活质量往往造成严重影响，也是导致患者无法耐受该类药物而终止治疗的常见原因之一。阿片类药物易造成便秘的主要原因是其作用于胃肠道的阿片受体，导致胃肠蠕动减慢及胃肠液分泌减少所致。此外，阿片类药物抑制神经中枢，造成患者的排便反射减弱也是便秘发生的常见原因[1]。中医学认为，恶性肿瘤晚期患者多有正气虚亏、脏腑功能紊乱，正气不足日久，运化功能减弱，致“气虚血瘀，脉络阻塞”，加之阿片类药物本身的“辛、燥”之性，进一步耗散患者的气血津液，扰乱气血运行，体虚进一步加重，导致热毒蕴结、津液亏耗、肠失濡润，造成顽固性便秘[8]。益气活血、通经活络既可改善阿片类药物所致便秘的不良反应，亦可减轻癌痛症状，其优势也日益明显[9]。

随着中医药技术的发展，中医外治法在临床上已取得重大进展。尤其对于癌症晚期患者，由于气血亏虚，不耐攻伐，脾胃功能虚弱，单纯依靠内服药物治疗常常无法耐受或者疗效欠佳，因此，予以中医外治法治疗则更具有临床使用优势[10]。近年来发展的超声电导仪药物透入法是一种新型的中医外治方式，其通过超低频超声波推动药物透入皮肤到达深层组织，相比于常规药物贴敷能有效的提高局部穴位的药物浓度，且方便快捷。本课题组选择经皮给药的方式，分别比较了传统穴位贴敷以及超声电导药透的方式对比乳果糖口服对于阿片类止痛药所致便秘的疗效。以贾英杰教授多年临床经验总结的“益气活血汤”为药物媒介，其中生黄芪、太子参为君药，以益气滋阴、扶正去邪。《医宗必读》道“积之成者，正气不足而后邪气距之”。肿瘤晚期患者大多一片羸弱之相，大气定亏，大气一亏，则气不通、血不活。《本草求真》载：“黄芪为补气诸药之长，是以有耆之称”。《医学衷中参西录》曰：“黄芪能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷。”贾英杰教授认为恶性肿瘤的基本病机为“正气内虚，毒瘀并存”，正气亏虚是根本[11]。黄芪，可通过补气以生血、生津，临证时常以黄芪挂帅，不可缺之[12]。肺与大肠相表里，肺气亏虚，宣肃失常则见大便排便无力，日久则便秘，故以太子参补肺气肺阴，与黄芪一起补气升阳，鼓舞卫气以畅血行。五味子既固气津之外泄，又收敛耗散之肺气。善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷，固配以麦冬、石斛、当归、白芍、熟地黄滋阴养血之药，使气血生生不息。川芎既能活血化瘀，又能行气止痛，具有通达气血之功效。配以红花、鸡血藤解郁行气、活血化瘀、通经活络。加茯苓健脾和胃，甘草调和诸药。

研究结果初步表明，贾英杰教授经验方“益气活血汤”浓缩液经超声电导仪药物透入法作用于足三里穴位治疗阿片类相关性便秘疗效确切，可以显著改善患者生活质量、有效减轻患者癌痛，不良反应少见且轻微。相较于传统的中医外治法（艾灸穴位贴敷），超声药透法疗效更佳，且临床安全性相当，值得临床推广。本研究不足之处是样本量相对较少，对于超声药透中药制剂的生理、生化等基础研究不足，后期有望进一步扩大样本并采取多中心研究，选择客观指标，结合动物实验，以期获得更可靠的、确切的研究成果。