基于文献计量学的甘草次酸研究趋势分析*

王月 ，许栋 ，王坤堂 ，陈昳冰 ，崔元璐

（1.天津中医药大学中医药研究院，组分中药国家重点实验室，天津 301617；2.天津中医药大学第一附属医院，天津300381；3.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381）

甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎[1]，频繁出现在许多方剂中，固而有“十方九草”之说。现代药理研究表明甘草次酸（GA）是甘草的主要药效成分之一，具有抗炎[2]、抗病毒[3]、保肝[4]、抗肿瘤[5]等多种药理作用，临床上常用于治疗各种肝脏疾病[6]。随着甘草次酸在各领域的应用，其受到研究者的广泛关注，相关文献逐渐增多，但甘草次酸的研究重点不突出且相互之间联系不密切。目前，甘草次酸研究领域尚未有全面分析甘草次酸的系统综述发表。因此，对甘草次酸领域的研究现状进行系统分析，探索该领域的研究热点和发展趋势，可为甘草次酸的深入研究和新药研发提供参考。

文献计量学分析是利用统计学方法和计算机分析来探索文献的特征、知识结构和学科的发展特征[7]。虽然文献计量学分析有一定的局限性，但与传统综述相比，它可以快速准确地分析文献，进而展现某一研究领域的热点话题及研究前景[8]。目前文献计量学已经应用于各个领域，揭示了学科领域的研究趋势和关键节点，并为后续研究提出了建设性意见[9-10]。Citespace[11]和 VOS viewer[12]是常用的文献计量学软件，但在分析大量数据时容易耗尽计算机系统资源，优点则是绘制的图片简洁美观。而Bibliometrix是在R语言环境下运行的开源包，它系统资源占用少，运行效率高，可以进行科学文献分析和数据处理的全部过程[13]。

因此，本文拟利用VOS viewer软件和R语言环境下的Bibliometrix包对Web of Science（WOS）核心集数据库中甘草次酸相关文献进行分析，确定该研究领域的主要研究机构、期刊以及高被引文献。关键词分析可以进一步揭示甘草次酸相关研究的发展趋势，为研究人员快速了解研究领域全貌奠定基础，同时也为科研人员的相关研究提供参考。

1 数据来源与分析方法

1.1 数据来源 文献来源：WOS核心集数据库；检索策略：以主题为检索项，检索词为“glycyrrhetinic acid、glycyrrhetic acid、enoxolone”；检索时间：1992年1月1日至2021年12月31日；文献下载格式为纯文本，下载内容为全记录与引用的参考文献。

1.2 分析方法 本文首先使用Origin软件对发文量进行分析，然后利用VOSviewer软件和R语言环境下的Bibliometrix包对甘草次酸相关文献的研究机构、期刊、高被引文章和关键词进行分析，绘制了研究机构间合作网络、期刊和文献共被引网络、关键词共现图谱和关键词主题演化图，进一步揭示该领域的研究现状发展趋势。

2 结果与讨论

2.1 甘草次酸研究概述 共检索到2 260篇文献，排除甘草酸相关文献后共涉及1 949篇文献，其中研究性论文1 709篇，占比为87.7%；综述136篇，占比为7.0%；其他的为会议、快讯等类型，共104篇，占比为5.3%。本文仅对研究性论文和综述进行文献计量学分析，共1 845篇，其主要涉及的WOS学科领域依次为Pharmacology Pharmacy（n=513，27.8%），Biochemistry Molecular Biology（n=272，14.7%），Chemistry Medicinal（n=237，12.8%），Chemistry Multidisciplinary（n=157，8.5%），Cell Biology（n=133，7.2%）。

2.2 年发文量分析 如图1所示，2007年之后甘草次酸研究领域的年发表量大致呈快速增长趋势，尤其在2019年甘草次酸研究领域发文量达130篇，增至1992年发文量的34.3倍。因此该领域的发文趋势可以分为两个阶段。首先是1992—2006年，为该领域的起步阶段，共发表了493篇论文，在1998年论文数量剧增后发文量一直处于上下波动的状态。2007—2021年是甘草次酸研究的稳定发展时期，总发文量为1 352篇，2012年发文量首次超过了90篇，该阶段大致呈现一个快速增长的趋势。从总体发文趋势分析，研究人员对甘草次酸研究的关注度持续升高。

图1 甘草次酸领域发文量的总体增长趋势Fig.1 The overall growth trend of publications in the field of glycyrrhetinic acid

2.3 研究机构分析 发文量的多少能在一定程度上反映机构对某一研究领域的重视程度，而被引频次则更能反映其在该领域的科研实力和影响力。从1992年至今共有1 884个机构发表了与甘草次酸相关的文献。机构之间的合作网络如图2A所示，甘草次酸研究发文量前20的研究机构几乎全部来自中国，中国的研究机构在甘草次酸研究领域的蓬勃发展离不开国家对中医药发展的大力支持。发文量前5的机构依次为中国药科大学（n=54，2.9%）、俄国科学院（n=34，1.8%）、中国理工大学（n=32，1.7%）、沈阳药科大学（n=32，1.7%）、中国科学院（n=30，1.6%）、南开大学（n=30，1.6%）。

论文发表数量和篇均被引频次是分析科研实力强弱的两个维度，分别反映了研究机构对某个领域的关注程度和研究水平高低。为了进一步评价主要研究机构研究力量的强弱，本文以发文量为横轴，篇均被引频次为纵轴，发文量和篇均被引频次的均值为坐标原点，建立了发文量前10研究机构的相对投射图[14]（图2B），评估其科研实力。发文量前10的研究机构中，只有中国药科大学位于第一象限，表明中国药科大学是该领域科研实力相对最强的机构。南开大学和名古屋市立大学位于第二象限，均属于对甘草次酸的研究热度不高但研究实力较强的机构。

图2 甘草次酸研究领域的机构、期刊及共被引文献可视化图谱Fig.2 A visual map of institutions，co-cited journals and co-cited references in the field of glycyrrhetinic acid

2.4 期刊分析 甘草次酸研究领域论文发表的期刊有720个，刊登甘草次酸相关论文前10的期刊如表1所示。该领域排名第1的期刊是Biological&Pharmaceutical Bulletin，其发文量为41，总被引频次为839；发文量排在第2位的期刊为Molecules，其发文量为34，总被引频次为368；排名第3位的期刊是European Journal of Medicinal Chemistry，共刊登甘草次酸相关论文26篇，总被引频次为770。此外，这10个期刊中有6个期刊属于“Pharmacology&Pharmacy”和“Chemistry Medicinal”学科类别，其余期刊学科类别为“Biochemistry&Molecular Biology”“Multidisciplinary Sciences”和“Physiology”。

表1 甘草次酸研究领域发文量前10的期刊Tab.1 Top 10 journal in the field of glycyrrhetinic acid

1991年McCain[15]首次提出了期刊共被引分析的概念，被广泛用于研究学术领域的跨学科结构和确定核心期刊[16]。刊登甘草次酸相关研究的期刊共被引的图谱（图2C）由479个期刊组成，它们被分为4个聚类，一个颜色代表一种聚类。这4个期刊聚类可以与学科领域相关联，红色聚类是以“Pharmacology&Pharmacy”和“Chemistry Medicinal”为主的药理学和化学相关期刊，绿色聚类主要是以“Biochemistry&Molecular Biology”为主的分子生物学期刊，而蓝色聚类是以“Materials Science Biomaterials”为主的材料和制剂学相关期刊，最后黄色聚类是以“Endocrinology&Metabolism”为主的临床医学类期刊。期刊共被引分析中被引次数排名第1的是Journal of Biological Chemistry（n=1 339），其次是Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（n=1 012）。图 2C显示了Journal of Biological Chemistry和其他3个聚类的主要期刊存在强烈的共被引关系，说明该期刊是甘草次酸研究领域的高影响力期刊。

2.5 论文高被引分析及文献共被引分析 高被引频次论文能在一定程度上反映某一领域的研究热点和关注程度，同时也能从侧面反映该文的研究质量[17]。从1992年至今收录在WOS核心集数据库中的1 845篇甘草次酸相关文献中，至少被引用一次的文献有1 758篇，占总发文量的95.3%。表2展示了总被引频次前10的论文，有4篇文献利用甘草次酸的缝隙连接抑制作用而将其作为药理学探针研究细胞间信息交流，其余的文献主要与甘草次酸的药理作用和化学分析有关，这突出强调了甘草次酸作为缝隙连接抑制剂具有重要的科研意义。被引频次最多的文献是2003年Ye[18]发表在Journal of Neuroscience上的一篇综述，它总共被引用了549次，年均被引频次为27.5，阐述了将甘草次酸作为缝隙连接阻断剂，研究神经胶质细胞的半通道对脑细胞外谷氨酸浓度的调控作用。

表2 甘草次酸研究领域总被引频次前10的论文Tab.2 Top 10 cited papers in the field of glycyrrhetinic acid field

共被引频次越多的文献研究方向越相似，因而文献共被引分析可以在一定程度上反映某一领域相关研究方向和热点话题[19]。共被引次数前10名的甘草次酸相关论文如表3所示。在甘草次酸研究领域相关文献的共被引网络中，共引次数排名第1的是 NASSIRI-Asl[20]发表在 Phytotherapy Research的一篇综述，主要涉及甘草生物活性成分的植物化学、药理学、药代动力学等方面的研究进展和临床不良反应；Davidson等[21]在1986年首次发现了18-α-甘草次酸对细胞间连接通讯有抑制作用，随后又在1988年研究了31种甘草次酸衍生物的对缝隙连接的抑制作用[22]；Negishi等[23]在1991年首次报道了甘草次酸在大鼠肝脏微粒体中的一个高度特异性结合位点，并描述了其特异性和组织分布，这为甘草次酸的肝靶向作用提供了科学依据。文献共被引分析图谱（图2D）显示了被引频次最多的文献和其他文献之间存在强烈的共被引关系，提示这篇文献是甘草次酸研究领域的核心文献，具有重要的参考意义。

表3 甘草次酸研究领域文献共被引分析中被引频次前10的论文Tab.3 Top 10 co-cited references in the field of glycyrrhetinic acid

2.6 关键词及研究热点分析 关键词是论文中具有代表性的词或短语，可以反映热点话题和研究动向，进而帮助研究人员加深对该领域的理解[24]。因此本文对关键词进行主题演化和共现分析，探索甘草次酸研究领域的发展趋势和研究热点。

2.6.1 主题演变分析 本文使用R语言环境下的Bibliometrix包，以关键词为基础来描述主题演变历史，主题的演变被划分成3个时间段（图3A）。在1992年到2009年（图3B），该领域主要分为5个主题，中心性较高的分别为“平滑肌细胞和细胞间信息交流”“皮质激素样作用”。然而2010—2016年（图3C），“甘草次酸的肝靶向制剂研究”和“甘草次酸的药理作用研究”发展势头最好。最后一个时期是2017—2021年（图3D），主题归为了5个方向，和上一阶段相比“甘草次酸的肝靶向制剂研究”主题的密度和中心性进一步增加，表明该主题很可能是未来的研究热点。同时位于第三象限的“抗癌和衍生物”及“抗病毒和抗炎”代表新兴主题，有可能是新的研究方向。

2.6.2 关键词共现分析 对1992至今发表的甘草次酸文献进行关键词共现分析，共有5 105个关键词。“glycyrrhetinic acid”是出现次数最多的关键词，随 后 是 “in-vitro”“18-beta-glycyrrhetinic acid”“cells”“inhibition”“glycyrrhizic acid”和“licorice”等，表明甘草次酸和甘草及甘草酸的相关研究联系密切。对共现次数大于5的关键词进行聚类分析（图3E），关键词被分为“甘草的主要成分和抗炎、抗病毒、保肝等药理作用”“激素样作用”“纳米制剂和抗癌”“细胞间信息交流”4个聚类。

图3 甘草次酸研究领域的关键词可视化图谱Fig.3 Keyword visualization map in the field of glycyrrhetinic acid

2.6.3 研究热点分析 传统理论认为甘草具有调和诸药的作用，在多种中药复方中常作为使药出现。迄今为止，已从甘草中分离出多种三萜和黄酮类成分，其中甘草酸和甘草次酸是甘草的主要活性成分，均有抗炎、抗病毒、保肝、抗肿瘤等多种药理活性[25]。此外，甘草酸在体内会转化成甘草次酸，进而以甘草次酸的形式发挥药理作用，已有研究表明甘草次酸是甘草酸的主要活性代谢物[26]，因而甘草次酸与甘草酸的相关研究联系密切。

甘草次酸对疱疹病毒、肝炎病毒、流感病毒、免疫缺陷病毒和重症急性呼吸综合征冠状病毒等多种病毒均有抑制作用，其主要的抗病毒机制包括抑制病毒DNA、RNA复制和表达、直接灭活病毒和抗炎[27]。随着2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情的爆发，研究者将目光集中到甘草次酸的抗病毒作用上。甘草次酸可促进干扰素-γ分泌和抑制Toll样受体表达来抑制炎症，同时减少血管紧张素转换酶2的表达进而保护机体免受新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的侵袭，因而可将其作为COVID-19的潜在治疗药物[28]。目前已经启动了两项关于甘草提取物对COVID-19患者治疗的临床试验[29]。

目前临床使用的抗炎药物，长期使用都有一些严重的不良反应[30]。因此，研究者开始将眼光集中在不良反应少的天然产物，甘草次酸因其良好的抗炎作用而备受关注。大量研究表明甘草次酸可通过多个靶点直接抑制炎性细胞因子和炎性介质的产生，如甘草次酸可通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性、活性氧簇的产生和NF-κB信号的激活，从而抑制促炎细胞因子的产生[31]。此外，甘草次酸化学结构和皮质激素相似，与皮质激素受体结合表现出皮质激素样作用，进而抑制炎症的发生发展[32]。同时，甘草次酸是经典的11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）抑制剂[33]，已有研究表明甘草次酸通过抑制11β-HSD2灭活糖皮质激素的作用来发挥抗炎作用[34]。此外，甘草次酸对肝损伤、肝炎以及肝癌等多种肝脏疾病均具有良好的治疗作用，主要通过抑制炎症、抗氧化、抑制细胞凋亡和癌细胞增殖等机制保护肝脏[4]。

随着癌症发病率、病死率升高以及抗癌药存在强烈的不良反应，低不良反应的植物药作为癌症候选药物引起了研究者的兴趣。在过去的20年里，FDA批准的药物大约1/3是植物药及其衍生物[35]。研究发现，甘草次酸对多种癌细胞表现出显著的抑制作用，其抗癌机制包括细胞周期阻滞、诱导自噬和凋亡、减少免疫抑制，因此研究人员以甘草次酸为母核合成甘草次酸衍生物，从而获得更有效的抗癌化合物[36-37]。1991年日本学者报道了甘草次酸、甘草酸能和肝脏上的蛋白特异性结合，但甘草次酸的结合能力强于甘草酸[23]。肝肿瘤组织拥有的甘草次酸受体是正常肝组织的1.5～5倍[38]。已有研究证明甘草次酸修饰的纳米颗粒对肝癌的肝靶向效率是未修饰纳米颗粒的2.59倍[39]。而且无论是利用甘草次酸分子的C-30羧基或C-3羟基进行修饰，均不会影响甘草次酸修饰的纳米载体对肝脏的靶向性[38]。因此，甘草次酸修饰的纳米制剂为肝癌提供了一种新的治疗策略。

缝隙连接是细胞间信息交流的通道，使相邻细胞能够交换小于1 kDa的小分子、离子和代谢物，在身体发育和相关疾病中发挥重要作用。目前已经发现了21种缝隙连接蛋白，其中缝隙连接蛋白43是哺乳动物最主要的连接蛋白，尤其在大脑和心脏中表达最显著[40-41]。在心脏和大脑局部缺血的病理情况下，缝隙连接阻断可能会限制细胞损伤传递至正常细胞，阻止疾病的发展，因而缝隙连接抑制剂将成为治疗心脑血管疾病的新靶点[42]。甘草次酸及其衍生物甘珀酸是应用最广泛的缝隙连接抑制剂，不仅对心脑血管疾病有很好的缓解作用，也常作为研究缝隙连接的药理学探针研究细胞间信息交流[43-44]。

虽然甘草次酸具有广泛的药理活性，但临床上常伴有假性醛固酮增多症，包括高血压和低钾血症，这限制甘草次酸的临床应用[45]。为了降低甘草次酸的不良反应并增强药理活性，以甘草次酸为母核开发新型抗肿瘤或抗炎药物的研究备受关注，其结构修饰主要涉及C-30羧基、C-3羟基、C-11羰基以及A环。Liu等[46]结果表明C-3含烷氧基亚氨基化合物和C-29含羧基的甘草次酸衍生物对癌细胞的抗增殖和诱导的细胞凋亡能力显著增强[9]。

综上所述，甘草次酸作为一种天然化合物，具有很高的研究价值，其抗炎、抗病毒、抑制缝隙连接、抗癌和肝靶向作用受到广泛关注。结合关键词分析推测甘草次酸修饰的纳米制剂靶向治疗肝癌及其结构修饰和抗病毒作用可能是未来研究热点。

3 结论

本文对甘草次酸研究领域进行全面的文献计量分析，确定并分析了1 845篇甘草次酸相关论文，发现该领域的发文量随时间大致呈增长趋势。机构合作分析表明中国药科大学在甘草次酸研究领域的科研实力相对最强。期刊分析表明甘草次酸相关研究普遍受“Pharmacology&Pharmacy”和“Chemistry Medicinal”领域期刊的青睐。高被引论文和文献共被引分析揭示了甘草次酸的研究重点为药理研究及其作为肝靶向配体的制剂学研究。关键词分析表明甘草次酸修饰的纳米制剂靶向治疗肝癌及甘草次酸的衍生物和抗病毒研究可能是未来的发展方向。本文具体阐述了甘草次酸领域的研究热点和未来趋势，为今后深入研究提供参考。但是仍存在一定的局限性。这主要是因为数据库来源仅为WOS核心集收录的优质文献，并未对所有文献进行分析，其次不同分析软件的算法不同对结果也会产生一定的影响。