卡瑞利珠单抗致反应性毛细血管增生症文献分析

乔 逸，陈苏宁，郭桂萍，王聪聪，葛 洁，曹珊珊，张 维，关 月，王婧雯（空军军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 710032）

卡瑞利珠单抗于2019年5月29日在我国获批上市，用于经典型霍奇金淋巴瘤的三线治疗。随后，卡瑞利珠单抗相继获批用于肝癌、食管鳞癌、非小细胞肺癌等[1]。作为一款较新的国产PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗在临床疗效及不良反应（adverse drug reaction，ADR）方面的数据仍在不断积累中[2]。除常见ADR如皮疹、转氨酶升高等，反应性毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的发生率高达66.8%，在一定程度上降低了患者的用药依从性[3]。为全面了解卡瑞利珠单抗所致RCCEP的临床特点，笔者收集公开发表的卡瑞利珠单抗所致RCCEP病例报道并进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

中文以“卡瑞利珠单抗”、“反应性毛细血管增生症”为检索词检索中国知网、万方、维普数据库，英文以“camrelizumab”、“reactive cutaneous capillary endothelial proliferation”、“RCCEP”为检索词检索PubMed、Web of Science、Embase数据库，检索时间自建库至2022年7月31日，收集卡瑞利珠单抗相关RCCEP的病例报道。文献纳入标准：①RCCEP与卡瑞利珠单抗相关；②患者基本信息、临床表现及治疗等资料相对完整；③中文或英文文献。排除标准：①非病例报告类文献；②重复发表或含重复病例的文献。

1.2 方法

由两位研究者独立进行文献筛选，交叉核对后选定纳入分析的文献，遇到分歧讨论解决。提取患者性别、年龄、适应证、用药情况、ADR发生时间、临床表现、处置及转归等。利用Excel对研究内容进行归纳和分析，参考世界卫生组织不良反应术语集（WHOART）2015中文更新版[3]及我国国家药品不良反应监测中心采用的评价标准进行分析[4-5]。

2 结果

2.1 文献收集情况及患者基本信息

根据文献纳入与排除标准最终纳入文献16篇，中文文献14篇，英文文献2篇，2021年报道最多（10例，52.63%），其次为2020年（4例，21.05%）、2022年（5例，26.32%）；收集病例19例[6-20]，均为中国患者，其中男性14例（73.68%），女性5例（26.32%）；患者年龄35 ～ 72岁，中位年龄57.63岁，41 ～ 65岁患者最多（14例，73.68%）。详见表1。

表1 19例患者基本资料与RCCEP发生情况Tab 1 Basic data and occurrence of RCCEP in 19 patients

2.2 用药情况

19例患者中，单次使用卡瑞利珠单抗均为200 mg·d-1。1例患者累计用药2800 mg；2例患者累计用药1200 mg；5例患者累计用药1000 mg；2例患者累计用药800 mg；2例患者累计用药600 mg；3例患者累计用药400 mg；3例患者累计用药200 mg；1例患者累计用药剂量不详。余见表1。

2.3 RCCEP发生情况

2.3.1 发生时间从卡瑞利珠单抗暴露至发生RCCEP，时间最短为用药后15 d，最长为360 d，平均（62.16±86.25）d；时间分布为15 ～ 21 d（9例，47.37%），22 ～ 42 d（3例，15.79%），43 ～ 63 d（2例，10.53%），64 ～ 84 d（1例，5.26%），＞ 85 d（4例，21.05%）。

2.3.2 累及系统/器官及临床表现19例ADR患者中16例患者出现皮肤反应（84.21%），2例牙龈病变（10.53%），1例乳腺病变（5.26%）。19例ADR患者中9例（47.37%）诊断为反应性皮肤毛细血管增生症，5例（26.32%）诊断为反应性毛细血管增生症，2例（10.53%）诊断为牙龈反应性毛细血管瘤，乳腺反应性毛细血管瘤、反应性毛细血管瘤、毛细血管增生症各1例。

2.3.3 处置与转归19例患者发生ADR后，11例继续使用卡瑞利珠单抗、7例停药、1例换用其他抗肿瘤药物。19例发生ADR患者中8例进行了手术切除（42.11%）、7例进行随访观察（36.84%），2例接受云南白药治疗（10.53%），1例接受沙利度胺治疗（5.26%），1例接受激光治疗（5.26%）。19例发生ADR患者中4例患者痊愈（21.05%），15例患者好转（78.95%）。

3 讨论

3.1 患者性别与年龄

19例患者男女比例为2.8∶1，患者年龄主要集中在41 ～ 65岁（73.68%）。由于病例数据有限，RCCEP的发生是否与年龄和性别有关，尚需收集更多资料进一步研究。

3.2 RCCEP发生时间

卡瑞利珠单抗所致RCCEP多发生在首次用药后第1个周期内（2 ～ 4周），随着用药频次的增加，结节可增大、增多，范围逐渐扩大[21]。本文19例患者的RCCEP多发生在给药后15 ～ 21 d，这与以往文献报道一致。

3.3 临床表现

RCCEP是主要发生于皮肤的免疫相关不良反应，以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为其病理学特征，具有独特形态学表现，且呈动态变化。该ADR主要发生于人体体表皮肤，多见于头面部和躯干；按照外观形态，大致可分为“红痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤样型”5种，以前两者最为多见[22]。本文收集的患者中16例发生于体表，其中上肢和躯干14例、四肢和躯干2例；表现形式主要为“红痣型”，与文献报道一致。

3.4 转归

卡瑞利珠单抗所致RCCEP不危及生命，多数情况下不需要停药和特殊处理，继续用药患者会逐渐适应，结节可自行缩小甚至消退；而停药后约1 ～ 2个月也可以自行消退[3,22]，因此临床上对于大部分RCCEP可以观察或对症处理，无需特殊治疗[3,21]。本文中11例患者继续使用卡瑞利珠单抗完成了治疗周期，与文献报道一致。卡瑞利珠单抗引起的RCCEP，对糖皮质激素治疗不敏感，若结节较大且有破溃出血，可以局部应用云南白药粉、凝血酶冻干粉以及创可贴等止血，必要时外涂抗生素软膏以预防感染；少数患者可以采取手术切除或激光治疗[22]。

3.5 发病机制

目前卡瑞利珠单抗引起RCCEP的确切机制尚不清楚，可能是用药后激活了免疫系统，干扰了皮肤组织内促血管生成因子与抑制血管生成因子之间的动态平衡，促进了局部毛细血管内皮细胞增生所致，属于皮肤的免疫应激反应[21,23]。也有研究提示卡瑞利珠单抗可能与激活CD4+/CD8+T细胞有关，激活的Th2细胞分泌细胞因子促进巨噬细胞分化扩增，释放血管内皮生长因子A刺激真皮层毛细血管内皮增生[24]。

综上，RCCEP是卡瑞利珠单抗引起的最常见的皮肤ADR，主要发生于颜面部和躯干。发生时间多在给药后2 ～ 4周；RCCEP绝大多数呈自限性，无需停药；对较大或影响外观的结节，可以采取手术对症处理；停药后，结节可以自行萎缩消退或坏死脱落。临床在使用卡瑞利珠单抗治疗时，应严格按照说明书批准的适应证用药，加强对其ADR的认识，加强对患者的药学监护，若发生RCCEP正确对症处理，以保障患者用药安全。