新型口服抗凝药和华法林用于房颤合并中重度慢性肾脏病患者的Meta分析

杨清珵，宋沧桑，李兴德，张 阳，毛盼盼，宋文彬，张函舒（.昆明市第一人民医院药学部，云南 昆明 650000；2.大理大学药学院，云南 大理 67000）

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常，约20% ～ 30%房颤患者伴有慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）[1-2]。研究表明，CKD会增加房颤患者发生血栓栓塞性事件和出血事件的风险，并且随着肾功能的下降，缺血性卒中和出血的风险逐渐增加，这使抗凝治疗变得更加复杂[3-4]。华法林是一种香豆素类口服抗凝药，其价格便宜、疗效显著，在临床上用于预防和治疗房颤、静脉血栓和脑卒中等疾病。近年来，新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）陆续获批上市，相比于传统抗凝药物，具有起效快、不需频繁监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、相互作用小等优势。但NOACs多经肾脏排泄，肾功能不全会造成药物蓄积、半衰期延长，从而使出血等不良反应风险增加。2020年加拿大心血管协会发布的《心房颤动管理指南》指出NOACs用于AF合并CKD 1 ～ 3期患者具有较好的有效性和安全性，然而用于CKD 4 ～ 5期患者的有效性和安全性仍缺乏循证依据[5]。本研究采用系统评价的方法，对华法林和NOACs在AF合并中重度CKD（3 ～ 5期）患者中应用的有效性和安全性进行比较，以期为临床决策提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）或队列研究；②研究对象：年龄＞18岁的心房颤动合并中重度CKD的患者；③干预措施：试验组患者采用NOAC治疗（如达比加群酯、艾多沙班、利伐沙班、阿哌沙班等），对照组患者采用华法林治疗；④结局指标：有效性指标包括卒中/系统性栓塞发生率，安全性指标包括大出血、颅内出血、胃肠道出血、致命性出血和全因死亡发生率。

1.2 排除标准

①综述、病例报告、细胞/动物实验等；②不能获取全文的文献；③重复发表的文献；④语种为非中文/英文的文献。

1.3 检索策略

检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网、万方数据库。采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词为：（心房颤动OR房颤）AND（慢性肾脏病OR慢性肾功能不全OR慢性肾损伤）AND（华法林OR华法令OR法华林）；英文检索词为：（atrial fibrillation OR AF） AND（chronic kidney disease OR chronic renal insufficiency OR chronic renal impairment OR CKD OR CRI）AND warfarin。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究人员独立完成文献筛选，对有分歧的文献请第3名研究人员协助判断，决定是否纳入。提取资料并交叉核对，提取资料包括：发表年份、第一作者、研究样本量、试验组与对照组患者基线情况、干预措施、结局指标、随访情况等。

1.5 文献质量评价

按照Cochrane系统评价手册要求评价随机对照试验，采用NOS量表评价队列研究。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。定性资料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，定量资料采用均数及其95%CI表示。采用Q检验和I2检验进行异质性检验，若存在异质性（P＜ 0.1，I2＞ 50%）采用随机效应模型计算合并效应量，反之采用固定效应模型。采用敏感性分析检验结果的稳健性和可靠性。采用漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献的基本特征

初筛获得相关文献1199篇，按照纳入与排除标准最终纳入文献13篇[6-18]，其中包括5篇RCTs，8篇队列研究，文献检索与筛选流程见图1。共纳入35 943例房颤合并中重度CKD患者，纳入文献的基本特征见表1，纳入队列研究的质量评价见表2，纳入RCTs的质量评价见图2。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

图2 纳入RCT的文献质量评价结果Fig 2 Results of literature quality evaluation included in RCT

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

表2 纳入队列研究的文献质量评价结果Tab 2 Results of literature quality evaluation included in cohort studies

2.2 Meta分析结果

2.2.1 卒中/系统性栓塞共纳入11项研究[6-16]，包括33 801例患者。纳入的各研究间存在统计学异质性（I2= 71%，P= 0.000 2），选择随机效应模型分析，Meta分析结果显示，华法林组卒中/系统性栓塞发生率高于NOACs组，差异有统计学意义（OR = 0.61，95%CI：0.47 ～ 0.79），见图3。

图3 房颤合并中重度CKD患者卒中/系统性栓塞的Meta分析Fig 3 Meta-analysis of stroke/systemic embolism in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.2 大出血共纳入13项研究[6-18]，包括35 929例患者。纳入的各研究间存在统计学异质性（I2= 81%，P＜ 0.000 01），选择随机效应模型分析，Meta分析结果显示，华法林组大出血发生率高于NOACs组，差异有统计学意义（OR = 0.64, 95%CI：0.50 ～ 0.81），见图4。

图4 房颤合并中重度CKD患者大出血发生率的Meta分析Fig 4 Meta-analysis of incidence of massive hemorrhage in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.3 颅内出血共纳入7项研究[6-9,11,12,14]，包括22 327例患者。纳入的各研究间无统计学异质性（I2= 0%，P= 0.72），选择固定效应模型分析，Meta分析结果显示，华法林组颅内出血发生率高于NOACs组，差异有统计学意义（OR = 0.54，95%CI：0.41 ～ 0.70），见图5。

图5 房颤合并中重度CKD患者颅内出血发生率的Meta分析Fig 5 Meta-analysis of incidence of intracranial hemorrhage in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.4 胃肠道出血共纳入5项研究[7,11,12,14,16]，包括15 922例患者。纳入的各研究间存在统计学异质性（I2= 65%，P= 0.02），选择随机效应模型分析，Meta分析结果显示，华法林组胃肠道出血发生率高于NOACs组，差异有统计学意义（OR = 0.66，95%CI：0.47 ～ 0.92），见图6。

图6 房颤合并中重度CKD患者胃肠道出血发生率的Meta分析Fig 6 Meta-analysis of incidence of gastrointestinal bleeding in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.5 致命性出血共纳入3项研究[7-9]，包括9052例患者。纳入的各研究间存在统计学异质性（I2=75%，P= 0.02），选择随机效应模型分析，Meta分析结果显示，华法林与NOACs在房颤合并中重度CKD患者中应用的致命性出血发生率无显著性差异（OR =0.62，95%CI：0.30 ～ 1.31），见图7。

图7 房颤合并中重度CKD患者致命性出血发生率的Meta分析Fig 7 Meta-analysis of incidence of fatal bleeding in patients with AF and moderate to severe CKD

2.2.6 全因死亡共纳入8项研究[6-8,10-12,15-16]，包括27 146例患者。纳入的各研究间存在统计学异质性（I2=97%，P＜ 0.000 01），选择随机效应模型分析，Meta分析结果显示，华法林与NOACs在房颤合并中重度CKD患者中应用的全因死亡发生率无显著性差异（OR = 0.79，95%CI：0.47 ～ 1.34），见图8。

图8 房颤合并中重度CKD患者全因死亡发生率的Meta分析Fig 8 Meta-analysis of incidence of all-cause death in patients with AF and moderate to severe CKD

2.3 敏感性分析与发表偏倚

通过逐篇剔除纳入研究的方法进行敏感性分析，合并效应量均无显著改变，表明Meta分析结果稳健性和可靠性较好。采用漏斗图评估发表偏倚，结果显示漏斗图基本对称，提示纳入的研究不存在发表偏倚，见图9。

图9 房颤合并CKD患者大出血发生率比较的漏斗图Fig 9 Funnel plot of comparing the incidence of massive hemorrhage in patients with AF and CKD

3 讨论

研究表明，与肾功能正常或轻度CKD患者相比，AF合并中重度CKD患者在抗凝治疗中出血、死亡和卒中等不良事件的发生率更高[4,19]。一项真实世界的研究结果显示，严重的CKD（肌酐清除率＜ 30 mL·min-1）是心血管病死亡及大出血的独立危险因素[2]。因此，如何进行此类特殊人群的抗凝治疗至关重要。2020年加拿大心血管协会发布的《心房颤动管理指南》指出NOACs用于AF合并CKD 1 ～ 3期患者具有较好的有效性和安全性，然而用于CKD 4 ～ 5期患者，其有效性和安全性仍缺乏循证依据[5]。本研究采用系统评价的方法，对比华法林和NOACs在AF合并中重度CKD患者中应用的有效性和安全性，以期为临床决策提供循证医学证据。

近年来，有研究[20]针对AF合并肾功能不全患者的Meta分析结果显示，在减少合并慢性肾功能不全的房颤患者卒中、系统性栓塞（OR = 0.82，95%CI：0.74 ～ 0.92，P= 0.000 4）及大出血（HR = 0.87，95%CI：0.80 ～ 0.95）事件上，NOACs总体效果优于华法林，在全因死亡率上，NOACs总体不劣于华法林（OR =0.90，95%CI：0.79 ～ 1.03，P= 0.14），与本研究结果一致。Chen等[21]一项针对AF合并4 ～ 5期CKD患者的Meta分析结果显示，与华法林相比，利伐沙班和阿哌沙班可以显著降低胃肠道出血的发生率（HR = 0.87，95%CI：0.80 ～ 0.95），与本研究结果一致。

虽然已有大量临床研究和系统评价证实，对于AF合并CKD患者的治疗，NOACs具有较好的有效性和安全性。但是NOACs的应用存在一定局限性，如部分NOAC缺乏特异性拮抗剂，以及不能用于终末期肾脏病患者（肌酐清除率＜ 15 mL·min-1）。在临床应用时，应密切关注患者出血风险，评估患者的临床获益，从而选择最佳的抗凝治疗方案。但目前尚无高质量RCT报道关于NOACs用于AF合并5期CKD的安全性和有效性。本研究纳入的关于NOACs用于AF合并5期CKD的文献均为回顾性队列研究，未来仍需高质量的RCT为临床实践提供循证依据。

临床实践证明，华法林用于AF患者具有较好的有效性和安全性，华法林的抗凝疗效与INR维持水平密切相关。然而华法林进行抗凝治疗时需频繁进行INR监测并调整剂量，患者依从性显著影响其抗凝疗效。若研究基于服用华法林抗凝达标的AF患者与服用NOACs患者比较，可能会影响结局指标。在临床应用时，临床药师与医师对患者进行用药教育，提高患者治疗依从性，华法林应用于AF合并CKD患者将有更多获益。此外，相对于NOACs，华法林价格低廉，可减轻患者的经济负担。

本研究的局限性如下：①综合分析华法林与NOACs应用于AF合并CKD患者的有效性和安全性，缺乏各个NOACs组间的比较；②本研究纳入的关于华法林与NOACs应用于AF合并5期CKD的文献均为回顾性队列研究，缺乏高质量的RCT；③纳入的研究中NOACs的种类及剂量不一致，可能会影响Meta分析结果的准确性。

综上所述，基于目前的RCT及队列研究，对于AF合并中重度CKD患者，NOACs的有效性和安全性优于华法林。对于AF合并终末期肾脏病患者，尚无高质量RCT报道NOACs的安全性和有效性，华法林仍是该类患者首选的抗凝治疗药物。