肠腺瘤样腺癌7例临床病理学特征

谌 燕，肖华亮，赵连花

腺瘤样腺癌(adenoma-like adenocarcinoma)的概念由Gonzalez等[1]在2016年提出，并被第5版WHO消化系统肿瘤分类采纳，成为结直肠癌的一种新的亚型。定义为≥50%的浸润区呈低级别绒毛状腺瘤样的腺癌[2]，肿瘤呈推挤性生长方式，没有或很少有周围促结缔组织反应，发生率3%～9%。本文报道7例肠腺瘤样腺癌，并结合相关文献总结其临床病理学特征、诊断及鉴别诊断，旨在提高临床及病理医师对该肿瘤的认识。

1 材料与方法

1.1 材料收集2018年1月～2022年4月陆军军医大学大坪医院病理科存档的7例腺瘤样腺癌。通过医院电子病例系统获取病例临床资料。所有病例石蜡包埋标本均重新制片，进行HE染色，并由两位高年资病理医师重新阅片，严格按形态学诊断标准确定诊断。本研究经中国人民解放军特色医学中心伦理委员会批准。

1.2 方法标本均经10%中性福尔马林固定，全封闭自动脱水机脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，分别行HE及免疫组化EnVision法染色。一抗MLH1、MLH2、MLH6、PMS2、均购自北京中杉金桥公司。操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。错配修复缺陷(mismatch fixes defects, dMMR)判读标准：在内对照(正常肠道腺上皮及间质细胞等)细胞核着色良好的情况下，肿瘤细胞核出现棕黄色颗粒染色记为阳性，肿瘤细胞核无着色记为阴性；4个蛋白均阳性为MMR蛋白表达无缺陷(mismatch repair proficiency, pMMR)，至少一种蛋白阴性则判定为dMMR。本组7例腺瘤样腺癌中6例行KRAS、NRAS、BRAF基因检测，1例行二代测序(NGS)检测。

2 结果

2.1 临床特征本组7例腺瘤样腺癌中，男性4例，女性3例，年龄33～77岁，平均55岁。其中1例患有家族性腺瘤样息肉病，其余6例无其他肿瘤病史。腺瘤样腺癌患者临床表现缺乏特异性，与其他结直肠肿瘤相同，均表现为大便性状改变、次数增多等常见症状。6例行肠镜检查：3例表现为菜花状包块，肠镜考虑为癌，术前活检诊断为腺瘤，其中1例反复活检5次；3例肠镜考虑为腺瘤，术前活检诊断为腺瘤。另1例为空肠肿物，术前腹部CT考虑为小肠腺癌，淋巴瘤待排，未活检。按美国癌症联合委员会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)联合制定的恶性肿瘤TNM分期标准进行分期：T1N0M0 3例，T2N0M0 1例，T2N1M0 1例，T3N0M0 2例。所有病例均未接受新辅助治疗，3例患者(43%)接受了术后辅助化疗。7例均获得随访，随访时间2～44个月，均存活，1例随访27个月后出现脾、肺转移(表1)。

表1 7例肠腺瘤样腺癌的临床病理特点

2.2 眼观4例为结直肠菜花样肿物，2例为右半结肠菜花样肿物，1例为空肠菜花样肿物。肿瘤最大径2.0～7.0 cm，平均4.5 cm。切面灰白或灰褐色，质地软～中等。

2.3 镜检5例纯腺瘤样腺癌形态上相似于绒毛状腺瘤，但以推挤性生长方式浸润黏膜下层和(或)固有肌层(图1)。肿瘤细胞呈低级别核特征。肿瘤通常缺乏促结缔组织增生性反应性间质，若存在多为局灶(图2)。肿瘤腺体周围可见丰富的淋巴、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润(图3)。肿瘤浸润前沿腺体也可扩张，腔内充满蓝灰色黏蛋白，但无腔内坏死(图4)。其中1例为空肠纯腺瘤样腺癌(图5)。2例为混合性腺瘤样腺癌(图6)：混合成分均为非特指型腺癌，1例呈高分化，约占10%，1例呈中分化，约占40%，非特指型腺癌区域恶性腺体表现出明显的促结缔组织增生反应，而腺瘤样成分区域腺体则无此表现。本组2例可见神经侵犯，1例混合型腺瘤样腺癌可见少许高级别肿瘤出芽，1例纯腺瘤样腺癌可见少许低级别肿瘤出芽，未见脉管内癌栓。7例均查见绒毛状-管状腺瘤成分。1例直肠混合性腺瘤样腺癌病例出现(1/17)枚淋巴结转移癌：转移癌呈中分化非特指型腺癌形态。

①②③④⑤⑥

2.4 免疫表型本组7例腺瘤样腺癌错配修复蛋白MSH6、MSH1、MSH2、PMS2均呈阳性，提示本组患者错配修复功能均正常(pMMR)。

2.5 分子遗传学本组7例腺瘤样腺癌中KRAS基因突变4例，BRAF基因突变1例。

3 讨论

肠腺瘤样腺癌少见，国内仅1篇文献报道[3]，国外2篇大宗文献报道共126例[1,4]。与非特指型腺癌相比，腺瘤样腺癌患者年龄偏大，中位年龄67.9岁，男女比例相当，最大宗报道中84%是白种人，19%有其他肿瘤史，以乳腺癌最常见，少数(4%)有林奇综合征。Gonzalez等[4]报道多数(63%)位于右半结肠，但这组病例未把直肠癌及Ⅳ期患者纳入研究，因此部分数据可能存在人为偏倚。本组7例患者中位年龄55岁，男女比例相当，其中1例患有家族性腺瘤样息肉病。

腺瘤样腺癌内镜检查大多提示为恶性，常被描述为息肉样或外生性肿块。本组6例行术前肠镜检查：3例考虑为腺癌，3例考虑为腺瘤。活检标本6例，病理均诊断为腺瘤。其中1例肠镜提示为腺癌，术前反复活检5次。

腺瘤样腺癌手术标本病理诊断要点：(1)至少50%的绒毛状结构；(2)核为低级别；若出现高级别核，仅限于局灶；(3)没有明显促结缔组织增生的间质，或局灶增生间质紧密包绕浸润性腺体，不形成膨大的纤维组织区域；(4)部分肿瘤上皮间可见较多淋巴、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润[3]。本组7例腺瘤样腺癌，均由≥50%低级别核特点的绒毛状结构构成，其中4例完全由腺瘤样腺癌组成，故诊断为纯腺瘤样腺癌；2例腺瘤样形态占50%～100%，诊断为混合性腺瘤样腺癌；1例为家族性腺瘤样息肉病恶变，1处恶变为纯腺瘤样腺癌，1处恶变为非特指性腺癌。腺瘤样腺癌系第5版WHO消化系统肿瘤分类中结直肠癌的一种新亚型，但本组1例空肠肿瘤形态也完全符合以上腺瘤样腺癌的诊断要点。在诊断腺瘤样腺癌时需注意与非特指型腺癌鉴别。当浸润灶出现明显的高级别核、典型的腺管或腔内出现较多坏死时，此时应诊断为非特指型腺癌。与非特指型腺癌相比，腺瘤样腺癌的肿瘤出芽少或缺乏，没有未成熟/黏液样促结缔组织增生性反应[4]。部分腺瘤样腺癌肿瘤浸润前沿可见充满黏液的扩张腺体。还需鉴别诊断的病变包括绒毛状腺癌、浸润性乳头状腺癌等。绒毛状腺癌是指绒毛腺瘤基础上发生的结直肠癌，以≥80%的绒毛形态为诊断标准，诊断基于大体观察，强调癌的大体类型和组织起源[5-6]。浸润性乳头状腺癌诊断侧重点是形态学特征：>50%肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈假复层排列，乳头状生长，同时伴间质浸润[7]。上述两种癌细胞可以是低级别核，也可以是高级别核。按照目前的诊断标准，腺瘤样腺癌包括了以往诊断的低级别核的绒毛状腺癌和浸润性乳头状腺癌，但不推荐使用这两种诊断名词[3]。

腺瘤样腺癌的活检诊断具有挑战性，文献报道经过多次活检仍有36%～50%的病例诊断为腺瘤[1,4]。本组6例行术前肠镜检查，3例考虑为腺癌，但最初活检均诊断为腺瘤，且其中1例反复活检5次。最常见的描述性病理诊断：腺瘤样异型增生组织碎片。推测可能是因为：(1)取样组织为前体病变腺瘤；(2)取样组织为肿瘤本身，但因肿瘤细胞为低级别核，且取材表浅，未见浸润所致。在活检标本中出现以下线索，提示存在腺瘤样腺癌可能：(1)片状促结缔组织增生性间质中存在肿瘤性上皮岛；(2)肿瘤性腺体被致密的嗜酸性粒细胞间质包绕，或邻进大血管，或腺体周围出现局灶性促结缔组织增生反应[1,4-5]。实际上在活检时多数病例上述改变不明显或轻微，需仔细观察并与周围非癌性组织进行对比，同时结合内镜检查(常提示为恶性)。对怀疑的病例建议诊断为“伴低级别异型增生的腺瘤样组织”，而不是简单地诊断为“腺瘤”，并与临床沟通，提示临床必要时行大块活检或术中冷冻以进一步明确诊断[3]。

肠腺瘤样腺癌错配蛋白缺失率23%～25%，其中84%为MLH1和PMS2蛋白同时缺失[1,4]。本组病例无错配修复蛋白质表达丢失。KRAS基因突变率高(50%以上)，部分有PIK3CA和BRAF基因突变[1,4-5]。本组4例KRAS基因突变，突变率57%(4/7)；1例BRAF基因突变，突变率14%(1/7)。KRAS基因突变并不影响腺瘤样腺癌的生物学行为，但尚待更多病例的随访数据。本组4例KRAS基因突变病例随访2～27个月均存活，仅1例混合性腺瘤样腺癌(pT2)术后27个月出现脾、肺转移。总体预后较好。

WHO消化系统肿瘤分类中，腺瘤样腺癌的定义是以腺瘤样成分>50%为界。有学者将病例进行分层分析，发现腺瘤样腺癌成分的比例影响部分病理参数和患者预后[4]。研究表明，所有纯腺瘤样腺癌肿瘤出芽均为低级别，混合性病例12%的肿瘤出芽为中～高级别。随访数据显示：混合型的预后较纯型差，但好于非特指型腺癌[3]。本组1例混合性腺瘤样腺癌(pT2)伴淋巴结转移，且存在高级别的肿瘤出芽，术后27个月出现脾、肺转移；1例pT3纯腺瘤样腺癌，仅出现少许低级别肿瘤出芽，未出现淋巴结转移及远处转移。有学者提出混合型病例是应该被归类为腺瘤样腺癌，还是应该直接诊断为非特指型肠腺癌。如果腺瘤样腺癌考虑有混合亚型，那么WHO提出的以50%为界点是否合适，值得进一步探讨。Yao等[6]以≥80%来定义绒毛状腺癌。Loy等[5]以绒毛结构>50%诊断为绒毛状腺癌。Gonzdlez等[4]采用大体百分比寻找截点法，从两组的总生存期中找出对数秩检验统计数据的最大差异，认为混合性病例中70%作为cut-off比较合适。所以在病理诊断中，建议给出混合型腺瘤样腺癌中各成分的非腺瘤样成分的类型及百分比，从而为后续的临床治疗和预后判断提供依据。

综上，肠腺瘤样腺癌为结直肠癌新的形态学亚型，其分化极好，准确的病理诊断对非消化亚专科病理医师较为困难，尤其是活检标本。需要病理医师结合肠镜及形态学进行综合判断、客观报告，同时要做好临床沟通。不能排除恶性时，临床应密切随访或取大块组织再检查，必要时行术中冷冻切片检查等[3]。另外对这类癌的预后分层参数尚需大宗样本的进一步研究。