第五版WHO肾脏肿瘤新分类主要变化解读

周露婷，杨晓群，王朝夫

2022年出版的第五版WHO《泌尿和男性生殖系统肿瘤分类》具有较大的变化及更新。随着分子生物学研究的不断深入，人们对肾脏肿瘤的分类有了新的认识，与2016年出版的第四版WHO肾脏肿瘤分类相比，第五版WHO肾脏肿瘤分类主要变化包括：明确了7种分子定义的肾细胞癌；更新了乳头状肾细胞癌、嗜酸性和嫌色性肾肿瘤等肾肿瘤类型；重新命名了透明细胞乳头状肾细胞癌为透明细胞乳头状肾细胞肿瘤；新增了嗜酸性实性和囊性肾细胞癌(eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma, ESC-RCC)作为一种形态学定义的肾细胞癌类型；将遗传性肿瘤综合征作为独立的章节阐述，强调了其在肾脏肿瘤分类中的重要性。此外，将淋巴造血系统肿瘤、神经内分泌肿瘤、间叶源性肿瘤、黑色素细胞肿瘤及转移性肿瘤作为独立的章节阐述[1]。

在形式上，第五版WHO肾脏肿瘤分类与第五版WHO系列中的其它系统分类保持一致，遵循分层分类，并按肿瘤部位、类别、家族和类型分别阐述，每个章节均增加了“基本的和值得获取的诊断标准”(essential and desirable diagnostic criteria)，从而结合形态学、免疫组化和分子检测综合诊断[2]。该文就第五版《WHO泌尿和男性生殖系统肿瘤分类》中肾肿瘤的一些主要变化及更新进行解读。

1 增加了分子定义的肾细胞癌

分子检测越来越多地用于鉴定肾肿瘤的分子改变。因此，除了基于形态学的肾肿瘤分类外，第五版WHO肾脏肿瘤分类中增加了分子定义的肾细胞癌(表1)。分子定义的肾细胞癌包括：TFE3重排肾细胞癌(原Xp11.2易位相关性肾细胞癌)、TFEB重排肾细胞癌[原t(6,11)染色体易位的肾细胞癌]、ELOC突变肾细胞癌、FH缺陷型肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、ALK重排肾细胞癌、SMARCB1缺陷型肾髓质癌(也叫髓质癌)。分子定义的肾肿瘤在形态学方面可能具有较强的异质性，部分肾肿瘤具有相似的形态学改变，但分子驱动基因不同，因此不能仅通过形态学来诊断。相反，尽管大多数的后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤和后肾间质肿瘤都具有BRAF V600E突变，但它们仍被视为形态学上定义的肿瘤。

表1 第五版WHO肾脏肿瘤分类及ICD-O编码

1.1 TFE3重排肾细胞癌第五版WHO肾脏肿瘤分类重新命名及定义了TFE3重排肾细胞癌，其定义为具有TFE3基因与许多不同伙伴基因融合的肾细胞癌。目前报道的可以与TFE3基因融合的伙伴基因包括ASPSCR1(ASPL)、PRCC、NONO(P54NRB)、SFPQ(PSF)、RBM10、MED15、CLTC、DVL2、PARP14、KAT6A、NEAT1、MATR3、FUBP1及EWSR1，其中最常见的三种融合基因为PRCC、ASPSCR1和SFPQ。过表达TFE3融合蛋白作为异常转录因子，可以激活多个下游靶点的表达，包括那些通常由MiT家族转录因子MITF激活的靶点(如黑色素细胞标志物和组织蛋白酶K)。TFE3重排肾细胞癌章节新增的“基本的和值得获取的诊断标准”是具有混合的组织学模式，包括乳头状结构和砂砾体，免疫组化标记TFE3细胞核强阳性，通过FISH分离探针检测出TFE3基因分离或RNA测序鉴定TFE3基因融合。

1.2 TFEB重排肾细胞癌在第四版WHO肾脏肿瘤分类中，t(6;11)易位肾细胞癌被纳入MiT家族易位肾细胞癌。近年除了t(6;11)易位肾细胞癌外，也有TFEB扩增肾细胞癌的报道。因此，第五版WHO肾脏肿瘤分类重新命名为“TFEB重排肾细胞癌”，其定义是指TFEB重排肾细胞癌包含编码TFEB转录因子的基因融合，通常是t(6;11)(p21;q12)易位导致MALAT1-TFEB融合。TFEB扩增肾细胞癌携带TFEB的6p21位点的扩增，导致TFEB蛋白过表达及其下游效应。TFEB扩增肾细胞癌组织学通常表现为高级别、低分化的肾细胞癌形态，多具有嗜酸性胞质及乳头状结构。

TFEB重排肾细胞癌“基本的和值得获取的诊断标准”是通过FISH检测出TFEB基因重排/扩增，或者通过RNA测序检测出TFEB基因融合。TFEB重排肾细胞癌预后较好，与TFE3重排肾细胞癌相比生物学行为较惰性，然而TFEB扩增肾细胞癌更具有侵袭性，易发生转移。

1.3 ELOC突变的肾细胞癌第五版WHO肾脏肿瘤分类中新增了ELOC突变(原为TCEB1)的肾细胞癌，其定义是指位于8q21.11位点的ELOC(TCEB1)基因发生突变的肾细胞癌。文献报道病例合计约20例，大于90%的病例发生于男性，平均年龄60岁[3]。ELOC突变的肾细胞癌具有多样的形态学特征，在低倍镜下肿瘤细胞被厚的纤维肌样间质所分隔呈结节状。免疫表型：肿瘤细胞一致性表达CK7、CAIX(细胞膜表达)和CD10，CK(34βE12)通常不表达或局灶性表达。ELOC突变的肾细胞癌主要与透明细胞肾细胞癌或透明细胞乳头状肾肿瘤进行鉴别：与大多数透明细胞肾细胞癌不同，ELOC突变的肾细胞癌表达CK7，缺乏VHL基因失活；与透明细胞乳头状肾肿瘤不同，ELOC突变的肾细胞癌无明显的细胞核下空泡，CAIX不呈杯口状表达。ELOC突变的肾细胞癌与mTOR通路基因突变相关的肾细胞癌在形态学上有重叠。有学者将这些肿瘤归为“伴平滑肌瘤样间质的肾细胞癌”[4]；证实ELOC突变是诊断该类肿瘤的必要条件。ELOC突变的肾细胞癌是一种基于分子改变的肾细胞癌，因此未行分子检测就无法进行准确诊断。大多数ELOC突变的肾细胞癌预后较好，其具有惰性的生物学行为。

1.4 FH缺陷型肾细胞癌FH缺陷型肾细胞癌是FH基因致病性突变导致相应FH蛋白功能缺失，其形态学表现多样，最常见的类型是乳头状，其次是实性、管囊性、筛状/筛状和囊性，局灶嗜酸性大核仁是一种非特异但常见的特征(图1)。过去许多此类病例被描述为“未分类的高级别肾细胞癌”“乳头状结构为主的未分类肾细胞癌”“管状囊性癌局灶去分化”“2型乳头状肾细胞癌”或“集合管癌”，其形态学谱还包括低级别嗜酸细胞形态学的病例，易误诊为琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌，但免疫组化标记SDHB无缺失。

FH基因突变包括胚系突变和体系突变，其中FH胚系突变是指第四版WHO肾脏肿瘤分类中遗传性平滑肌瘤病和肾病综合征相关肾细胞癌。由于FH基因体系突变与FH胚系突变导致的肾细胞癌具有相似的生物学行为，第五版WHO肾脏肿瘤分类将FH胚系或体系突变导致的肾细胞癌统称为FH缺陷型肾细胞癌。当患者皮肤和子宫平滑肌瘤的临床和家族病史不确定且遗传状态未知时，免疫组化标记FH阴性(高度特异但不完全敏感)、2SC阳性(高度敏感但不完全特异)和(或)肿瘤中致病性FH突变，可诊断为FH缺陷型肾细胞癌[5]。在家族遗传性病例中，诊断术语遗传性平滑肌瘤病和肾病综合征相关肾细胞癌仍可使用。

FH缺陷型肾细胞癌基本的诊断标准是证实FH的胚系/体系突变或免疫组化证实FH缺失[FH丢失和(或)2SC表达]。值得获取的诊断标准：形态学表现为多种多样的组织结构特点，肿瘤细胞具有或至少部分具有明显的大核仁；皮肤和子宫平滑肌瘤的临床和(或)家族史(如与遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌相关)。FH缺陷型肾细胞癌通常具有侵袭性，有些病例肿瘤细胞虽然具有明显的异型性，但预后较好，因此组织学分级不适用于这些肿瘤[6]。

1.5 琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌是第四版WHO肾脏肿瘤分类中新增的肾脏肿瘤类型，第五版WHO肾脏肿瘤将其归入分子定义的肾细胞癌，其定义及形态学描述与第四版的描述基本一致。在第五版中新增了“基本的和值得获取的诊断标准”，基本的诊断标准是在有阳性对照的情况下，肿瘤细胞SDHB表达缺失；SDHA突变病例中SDHA表达缺失；值得获取的诊断标准是指具有典型的形态学特征(具有嗜酸性胞质、形态较温和的细胞，部分可见胞质内包涵体)，其他形态学特征也逐渐被认识。

1.6 ALK重排肾细胞癌ALK重排肾细胞癌是第五版WHO新增的肾细胞癌亚型，是一种罕见的肾细胞癌亚型。ALK重排肾细胞癌是由多边形的具有丰富嗜酸性胞质的肿瘤细胞组成，肿瘤细胞胞质内具有明显的空泡化(图2)。染色体易位导致位于2p23染色体上ALK基因发生融合。目前报道约40例，年龄3～85岁。

VCL-ALK基因融合肾细胞癌多发生于具有镰状细胞特征的年轻患者，肿瘤通常界限清楚，由多边形肿瘤细胞组成，具有丰富的嗜酸性胞质和明显的空泡化[7-8]。这类肿瘤被认为是第8种镰状细胞肾病[7]。ALK与TPM3、ML4、STRN及HOOK1等基因融合的肾细胞癌形态多样，它们可能表现为细胞质空泡状，乳头状结构、筛状结构、细胞内黏液或细胞外黏液样基质、黏液管状和梭形细胞样，也可有砂砾体或横纹肌样形态。免疫表型：肿瘤细胞ALK阳性，SMARCB1(也称为INI1、SNF5或BAF47)无缺失，TFE3常常阳性，但无TFE3基因重排，黑色素细胞标志物HMB45和Melan A均阴性。ALK重排肾细胞癌中基本的诊断标准是通过FISH或测序的方法检测到ALK基因重排，值得获取的诊断标准是患者具有镰状细胞特征。

1.7 SMARCB1缺陷型肾髓质癌SMARCB1缺陷型肾髓质癌是第四版WHO肾脏肿瘤分类中已有的肾肿瘤类型，在第四版中命名为肾髓质癌。SMARCB1缺陷型肾髓质癌是指肾髓质起源的伴有SMARCB1(INI1)缺失的高级别腺癌，主要发生于具有镰状红细胞贫血的年轻患者。一些具有髓质癌表型的未分类肾细胞癌可以显示SMARCB1完全缺失，但无镰状红细胞特征或镰状红细胞贫血，这类肿瘤在第五版中被视为SMARCB1缺陷型肾髓质癌的亚型。

SMARCB1缺陷型肾髓质癌基本的诊断标准：SMARCB1缺失的高级别腺癌，具有血红蛋白病的实验室/临床证据。SMARCB1缺陷型肾髓质癌具有高度侵袭性，其预后较差，超过90%的患者在诊断时出现淋巴结或其他部位(最常见的是肺和肝脏)转移[9]。

2 乳头状肾细胞癌的亚型更新

第五版WHO肾脏肿瘤分类中取消了1型和2型乳头状肾细胞癌的亚分类。最近的分子研究表明，2型乳头状肾细胞癌可能不是一个定义明确的肿瘤类型，一些具有独特的分子特点或临床表现的肿瘤类型已从乳头状肾细胞癌中分出并独立命名，所以在作出乳头状肾细胞癌的诊断之前，需仔细排除其他可能具有乳头状结构的肾细胞癌，包括FH缺陷型肾细胞癌、TFE3重排肾细胞癌、TFEB重排肾细胞癌、管状囊性肾细胞癌、集合管癌及SMARCB1缺陷型肾髓质癌等。第五版WHO肾脏肿瘤分类中取消了第四版中嗜酸性乳头状肾细胞癌亚型，描述了几种特殊的乳头状肾细胞癌形态学亚型，包括双相鳞样腺泡状肾细胞癌、Warthin瘤样乳头状肾细胞癌、伴有极向反转的乳头状肾肿瘤。其中伴有极向反转的乳头状肾肿瘤GATA3阳性，vimentin阴性，CAIX阴性或局灶阳性，具有KRAS基因突变。

乳头状肾细胞癌的分子改变具有异质性，通常有7号染色体和17号染色体的获得，Y染色体缺失。MET基因改变在低级别肿瘤中更为常见，高级别乳头状肾细胞癌常与CDKN2A、MYC通路和NRF2/ARE通路基因改变有关。

①A①B①C②A②B②C

3 嗜酸性和嫌色性肾肿瘤的分类更新

第五版WHO肾脏肿瘤分类中将嗜酸性和嫌色性肾肿瘤分为三类，包括肾嗜酸细胞瘤、嫌色性肾细胞癌及其他嗜酸性肾肿瘤。其他嗜酸性肾肿瘤定义为一组异质性的嗜酸性肾肿瘤，不能归类为嗜酸细胞瘤、嫌色性肾细胞癌及其他具有嗜酸性胞质的肾肿瘤类型，包括嗜酸性空泡状肿瘤(eosinophilic vacuolated tumour, EVT)、低级别嗜酸性肿瘤(low-grade oncocytic tumour, LOT)、杂交性嗜酸性肿瘤以及低度恶性潜能的嗜酸性肾肿瘤，非特指性。诊断该类肿瘤时需排除琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、FH缺陷型肾细胞癌及ESC-RCC等具有嗜酸性胞质的肾细胞癌类型。杂交性嗜酸性肿瘤常为多病灶或双侧病变，与BHD(Birt-Hogg-Dubé)综合征相关(可有多发性毛囊肿瘤，自发性气胸等)，具有位于染色体17p11.2上的FLCN基因胚系突变。

EVT和LOT是两类新报道的疾病(表2)。EVT组织学形态表现为实体、巢状或局部管囊状，瘤细胞多具有明显的大的胞质空泡，核圆形或卵圆形，具有显著的核仁(图3A)，肿瘤细胞CD117弥漫阳性(图3B)，CK7阴性(图3C)，目前尚未有侵袭性病例的报道。LOT具有低级别细胞核(图4A)，肿瘤细胞CK7弥漫阳性(图4B)，而CD117阴性(图4C)，该类肿瘤具有交界性生物学行为。EVT和LOT均与mTOR通路基因改变有关(TSC1、TSC2、MTOR)[10]。

4 新增ESC-RCC

ESC-RCC是第五版WHO肾脏肿瘤分类中新增类型，其定义是以实性和囊性结构为特征，肿瘤细胞具有嗜酸性胞质和颗粒状嗜碱性彩斑，局灶或弥漫表达CK20，常伴有TSC基因改变。肿瘤内常伴有泡沫细胞、淋巴细胞及砂砾体。其预后较好，极少的病例发生转移。

5 重新命名“透明细胞乳头状肾细胞癌”为“透明细胞乳头状肾细胞肿瘤”

透明细胞乳头状肾细胞癌是第四版WHO肾脏肿瘤分类中新增的类型，在第五版中将其重新命名为“透明细胞乳头状肾细胞肿瘤”，从而更加准确地反映了该类肿瘤的惰性生物学行为。其ICD-O编码为1，属于交界性或恶性潜能未定的肿瘤。肿瘤通常较小，边界较清楚或有包膜，大于95%的病例属于pT1分期。肿瘤由不同比例的管状、乳头状、巢状和囊状结构组成，常伴有平滑肌瘤样间质。肿瘤细胞呈立方状或柱状，细胞核有极向的远离基底部朝向管腔方向分布。透明细胞乳头状肾细胞肿瘤与低级别透明细胞肾细胞癌可能表现出相似的组织学形态，因此不建议在穿刺活检标本中诊断透明细胞乳头状肾细胞肿瘤。免疫表型：肿瘤细胞CK7弥漫阳性，CAIX呈杯口状阳性，GATA3阳性，AMACR和CD10阴性或仅小灶阳性。目前该肿瘤无特异性的分子改变，无3p缺失，无VHL基因突变，无TSC1、TSC2、MTOR和ELOC(TCBE1)基因突变。

表2 嗜酸性空泡状肿瘤和低级别嗜酸性肿瘤病理特征总结

③A③B③C④A④B④C

6 新报道疾病体(emerging entity)

与第四版WHO肾脏肿瘤分类一样，第五版中也有一些新报道疾病体的肾肿瘤类型，该类型是指具有两个或两个以上独立的研究报道，数据令人信服但不足以将其纳入肾肿瘤的正式分类。目前被视为新报道疾病体的肾肿瘤类型共五种，包括甲状腺样滤泡状肾细胞癌、嗜酸性空泡状肾肿瘤、低级别嗜酸性肾肿瘤、双相玻璃样变砂砾体型肾细胞癌和伴有极向反转的乳头状肾肿瘤。新报道疾病体都有一个潜在的特征性分子改变：甲状腺滤泡状肾细胞癌具有EWSR1-PATZ1基因融合[11]，嗜酸性空泡状肾肿瘤和低级别嗜酸性肾肿瘤具有MTOR通路基因改变，双相玻璃样变砂砾体型肾细胞癌具有NF2基因突变[12]，伴有极向反转的乳头状肾肿瘤具有KRAS基因突变。

7 明确了WHO/ISUP分级适用范围

在第四版WHO肾脏肿瘤分类中，将WHO/ISUP分级系统应用于透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌。第五版WHO肾脏肿瘤分类中明确了WHO/ISUP分级适用及不适用的肿瘤类型。经过临床验证的明确适用WHO/ISUP分级的肾肿瘤类型包括透明细胞肾细胞癌和乳头状肾细胞癌；明确不适用WHO/ISUP分级的肿瘤类型包括嫌色性肾细胞癌和TFE3重排肾细胞癌；可能适用的类型包括琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、黏液小管和梭形细胞癌、ELOC突变肾细胞癌、TFEB重排肾细胞癌、肾细胞癌，非特指型以及FH缺陷型肾细胞癌；与WHO/ISUP分级无关的侵袭性肾细胞癌类型包括集合管癌和SMARCB1缺陷型肾髓质癌；WHO/ISUP分级具有误导性的肾细胞癌类型包括管状囊性肾细胞癌、获得性囊性肾病相关性肾细胞癌、ESC-RCC及嗜酸性空泡状肾肿瘤；WHO/ISUP分级低级别是必须的诊断标准的肿瘤类型包括乳头状腺瘤、低度恶性潜能的多房囊性肾肿瘤及透明细胞乳头状肾细胞肿瘤。

总之，随着对分子定义的肾肿瘤认识及分子遗传学研究的进展，肾肿瘤的谱系在不断发展及完善。对肾脏肿瘤的病理诊断需结合临床特点、组织学特征、免疫表型及分子改变综合诊断。