细胞因子与甲状腺癌：从分子机制到临床应用的研究现状

张 滢，梁 楠，孙 辉

(吉林大学中日联谊医院 甲状腺外科，吉林省外科转化医学重点实验室，吉林省甲状腺疾病防治工程实验室,吉林 长春130033)

甲状腺癌(Thyroid Cancer,TC)是最常见的内分泌恶性肿瘤，约占全世界所有癌症的2.1%。在我国，甲状腺癌的发病率呈逐年增高趋势，并且已经成为增长速度最快的恶性肿瘤[1]，然而其发病机制尚未完全阐明。TC通常以炎症免疫细胞浸润为特征，一些研究显示，自身免疫性甲状腺疾病(例如桥本甲状腺炎和Grave’s病)与TC风险升高相关[2]。细胞因子是由正常组织细胞、免疫细胞、炎症细胞乃至肿瘤细胞等各类细胞分泌的小分子蛋白，通过与细胞表面或细胞内受体结合而对细胞信号转导产生特定的影响，同时也是免疫系统中最重要的效应分子和信使分子之一。在甲状腺中，组织浸润的免疫细胞和甲状腺滤泡细胞能够分泌细胞因子，从而参与自身免疫性炎症和恶性肿瘤的发生发展[3]。近年来，许多实验与流行病学证据表明炎症与包括甲状腺癌在内的各类恶性肿瘤的发生发展有关[4]。慢性自身免疫性甲状腺炎与甲状腺癌之间存在明显的联系，这种联系也体现在细胞因子的分泌与相互作用[4]。甲状腺癌免疫微环境中的细胞因子网络通过诱导基因组不稳定、肿瘤血管生成与转移、上皮-间充质转化(EMT)、免疫逃逸和肿瘤相关的增殖和凋亡发挥对肿瘤的促进或抑制的作用[5]。因此本文主要综述了细胞因子在甲状腺癌发病机制与临床诊疗中的重要作用，并对细胞因子在未来甲状腺癌诊治方面的潜能进行了展望。

1 细胞因子与甲状腺癌发生机制

IL-4和IL-13都是Th2型免疫反应的特征性细胞因子。在T淋巴细胞中，IL-4介导幼稚CD4+T细胞向Th2型细胞的转化；而在巨噬细胞中，IL-4和IL-13介导巨噬细胞的选择性激活[6]，表现出类似于M2的表型，发挥促肿瘤的作用[7]。2003年研究人员发现IL-4在甲状腺癌细胞中发挥抗凋亡的作用[8]。2015年，有研究人员证明IL-4Rα在甲状腺癌组织中过表达，而IL-4R的其他两个亚基与IL-13受体α1(IL-13Rα1)表达较弱或不存在[9]。另有研究表明与癌旁组织相比，IL13Rα2和VEGF在甲状腺乳头状癌(PTC)中表达上调。敲低甲状腺乳头状癌细胞中的IL13Rα2能够抑制Caspase 3和Caspase 9的活性，并降低VEGF，VEGFR2，MMP2和MMP9的表达，从而导致癌细胞增殖和侵袭受抑制，并诱导癌细胞凋亡[10]。Ameziane-El-Hassani R等人观察到甲状腺细胞暴露于IR会促进IL-13的产生，从而通过激活p38 MAPK使细胞内活性氧(ROS)含量升高。这种机制可能是导致遗传不稳定乃至肿瘤发生的原因[11]。

图1 甲状腺癌免疫微环境中的细胞因子

IL-8/CXCL8可以由TC细胞和肿瘤浸润的免疫细胞在正常或特定刺激的条件下分泌产生[12]。它的功能强大，既有炎症趋化作用，又能作为NF-κB的下游信号分子诱导血管及淋巴管生成，从而造成肿瘤转移[13]。研究者发现与正常组织和甲状腺炎相比，甲状腺乳头状癌(PTC)组织中IL-8的表达最高。此外，IL-8在甲状腺炎中的表达与正常组织相似，表明其在甲状腺癌相关炎症中起主要作用，而在甲状腺炎中起次要作用[12,14]。同时，肥大细胞分泌的IL-8能够刺激TC细胞Akt(PKB，蛋白激酶B)磷酸化以及Slug转录因子表达上调，从而诱导TC细胞上皮-间充质转化(EMT)与甲状腺癌干细胞(TC SC)干性的维持[13]。至今，已有许多证据从各个方面证明了IL-8与甲状腺癌的侵袭和转移有关。

TGF-β在甲状腺乳头状癌中过表达[15]。研究人员发现，在正常的甲状腺细胞中，TGF-β/Smad抑制p27/CDKN1B基因，激活CDK2依赖的Smad3磷酸化，从而诱导p50/NFκB依赖的凋亡调节剂BAX(Bcl-2-associated X protein，Bcl-2相关X蛋白)上调和凋亡；而在甲状腺癌细胞中，癌基因激活阻止了TGF-β/Smad依赖的p27抑制和CDK2/Smad3磷酸化，导致p65/NFκB上调，从而抑制BAX，诱导细胞周期蛋白D1(cyclin D1)并促进TGF-β依赖的肿瘤生长[15]。钠碘同向转运体(NIS)是一种固有的质膜蛋白，介导碘化物向甲状腺和一些甲状腺外组织的主动转运。TGF-β/Smad在转录水平上抑制正常甲状腺滤泡细胞[16,17]和甲状腺癌细胞[17-18]中NIS的表达，造成甲状腺细胞去分化和放射性碘抵抗。Riesco-Eizaguirre G研究发现，BRAFV600E突变能够抑制NIS的转录，同时阻碍NIS在质膜上定位[19]。此后，他提出BRAFV600E突变对NIS的抑制作用是通过诱导甲状腺癌细胞分泌TGF-β而实现的[18]。然而，Wang P等人在TGF-β与BRAFV600E突变之间未观察到显著的联系，他们认为：BRAFV600E突变和TGF-β表达在转录和翻译水平上调的同时发生可能会影响PTC的预后；但这种影响并非是通过抑制NIS表达来介导的[17]。笔者认为，无论BRAF突变如何，TGF-β的过度表达与甲状腺癌侵袭性有关的事实是毋庸置疑的[20-21]。

IL-10是IL-10超家族的主要成员，该家族还包括IL-19，IL-20，IL-22，IL-24，IL26以及III型IFN-γ亚家族。许多类型的细胞均可产生IL-10，包括单核/巨噬细胞，树突状细胞(DC)，B淋巴细胞，各种调节性T细胞亚群，CD4+和CD8+T细胞以及自然杀伤(NK)细胞[22]。IL-10早年被认为是一种免疫抑制性细胞因子，在肿瘤免疫微环境中抑制免疫反应从而造成肿瘤细胞的免疫逃逸。2006年，意大利巴勒莫大学的Matilde Todaro 提出甲状腺癌细胞的存活和生长依赖自分泌的IL-10。2017年，Cunha LL，Morari EC等研究者回顾性研究了就诊于巴西卡马戈癌症中心头颈外科的162例甲状腺癌患者，发现IL-10在甲状腺癌中的高表达与肿瘤侵袭性及不良预后有关[23]。早在2006年研究人员发现暴露于IL-4和IL-10的人类乳头状(PTC)，滤泡状(FTC)和未分化(ATC)甲状腺癌细胞，抗凋亡蛋白Bcl-2，Bcl-xL，cFLIP和PED/PEA-15的表达上调，从而阻碍化学治疗剂诱导的甲状腺细胞凋亡[24]。然而除了上述支持IL-10促进甲状腺癌增殖侵袭的研究外，近期有研究人员发现IL-10能导致合并HT的PTC组织标本中癌细胞上的MHC I类分子表达提高，并诱导肿瘤免疫反应[25]。至此，IL-10在甲状腺肿瘤免疫中的潜在机制仍有待进一步研究。

IL-17细胞因子超家族包括6种蛋白质分子(IL-17A至IL17F)和5种受体(IL-17RA至IL-17RE)，主要由CD4+Th17细胞分泌，但在人体内也已鉴定出产生IL-17的其他CD8+T细胞。有文献表明IL-17RB还可通过ERK1/2途径介导MMP-9表达，从而促进TC细胞的侵袭和转移[26]。与非肿瘤性病变组织相比，甲状腺癌组织的IL-17表达率明显升高[27]。免疫组织化学检测显示，在各型甲状腺肿瘤以及病变周围的淋巴组织中，所有细胞的IL-17和IL-23均为阳性[27]。2019年，Zhang N等人分析TC合并桥本氏甲状腺炎(HT)患者术后血清IL-17，TNF-α水平与预后之间的关系，结果发现IL-17和TNF-α高表达组的存活率低于低表达组，这意味着IL-17和TNF-α可以作为TC合并HT患者预后的潜在预测指标[28]。

表1 甲状腺癌相关细胞因子及作用机制

2 细胞因子与甲状腺癌诊断

Martins MB 等人研究发现血清白介素可有助于甲状腺癌持续或复发的早期诊断[29]。测量患者血清IL-2、IL-12、IL-6和IL-8的水平还可辅助TC的鉴别诊断[29]。2015年，有研究者证明IL-10，IL-4和高敏感性CRP可作为伴或不伴HT的PTC持续或复发的潜在血清生物标志物。Jiang G等研究者发现与对照组相比，TC患者的血清IL-17浓度升高，并与循环Th17细胞的百分比成正相关[30]。Provatopoulou X测量了10种白介素在甲状腺良性和恶性疾病患者血清中的水平，发现IL-6，IL-7，IL-10和IL-13水平明显升高，IL-8水平显着降低，血清IL-13和IL-8的组合在判别甲状腺良恶性疾病中非常有效(AUC 0.90)[31]。然而笔者认为由于白介素等细胞因子普遍存在于人体组织与外周血中，缺乏甲状腺特异性，且受到炎症及其他疾病影响较大，因此其用于诊断的实践性尚待考量。

3 细胞因子与甲状腺癌靶向治疗

尽管分化型甲状腺癌的预后较好，仍有约15%-20%的分化型甲状腺癌最终发展成为碘难治性甲状腺癌，对患者的最终生存造成威胁。在分子靶向治疗不断发展的今天，已经批准上市的两种针对碘难治性甲状腺癌的靶向治疗药物索拉菲尼和乐伐替尼，以及针对髓样癌的凡德他尼和卡博替尼，为这类患者群体提供了新的治疗思路。但由于这类药物的低效能和对其他分子信号转导的影响，其对患者总体生存率的改善并不明显。这促使人们寻求这些药物以外的针对晚期甲状腺癌的新型治疗策略。如今，研究者们对甲状腺癌免疫系统的动态平衡与肿瘤微环境相互作用的日益了解，将甲状腺癌的治疗引入了癌症免疫治疗的领域。

4 小结与展望

对于细胞因子，人们更多的将它们与炎症联系起来，而对炎症与肿瘤关系的讨论也经久不衰。目前，为大多数研究者所公认的是，炎症能够在肿瘤局部建立免疫耐受，使得肿瘤细胞逃脱机体正常的免疫监视，即肿瘤的“免疫逃逸”。对于甲状腺癌来说，其肿瘤微环境中炎性细胞和相关细胞因子在肿瘤的发生、进展，侵袭和转移中可能发挥着更为重要的作用。然而令研究者感到困惑的是，甲状腺癌微环境中的许多炎性细胞因子已被证明与肿瘤细胞扩增，肿瘤侵袭转移和不良预后有关；但同时，一些研究也证明了合并自身免疫性炎症的甲状腺癌患者的生存时间更长、疾病持续/复发率更低。本综述总结了近年来国内外研究者们对于甲状腺癌相关细胞因子的研究进展，讨论了不同细胞因子在甲状腺癌中的功能调节机制和应用。无论是作为术前诊断和治疗决策判定的分子标志物，还是预后的预测因子，亦或是免疫治疗的靶点，细胞因子在甲状腺癌中的应用前景都十分广阔，与此同时相伴的还有在甲状腺炎癌转化方面亟待发掘与探索的未知天地。