原发性肝癌放射治疗的疗效及放射性肝损伤的相关影响因素分析

王冬梅，高世乐，芦东徽，徐滨

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC，以下简称为肝癌）是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一，在世界常见肿瘤中居第5位，病死率高，确诊时已多属于中晚期，对于不能手术或者拒绝手术的病人多采取综合治疗，过去由于放疗技术所限，普通模拟定位全肝放射治疗的效果不理想，随着放疗技术的不断发展，放疗实践显示肝癌是放疗敏感性肿瘤[1]，随着三维适形放疗（3D-conformal radiotherapy，3DCRT）、调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）及立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等技术的日益成熟，放射治疗的地位快速提高，放疗的角色已经从单纯的姑息治疗走向了联合治疗甚至根治性治疗[2-3]的主导地位。现对175例肝癌病人放射治疗的疗效及放射性肝损伤（radiation induced liver damage，RILD）的相关影响因素，不同剂量模式、不同总剂量对近期疗效和生存率的影响进行回顾性分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾分析2011―2018年中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院对肝脏原发灶进行放疗的原发性肝癌病人175例。基本特征见表1。

表1 肝癌放疗病人175例基本特征

1.2 纳入及排除标准①病理学诊断或临床诊断明确[4]，不能手术或拒绝手术；②卡氏评分（karnofsky score，KPS）≥60分；③合并门脉癌栓者，其原发灶与癌栓直接相连；④未联合其他抗肿瘤的综合治疗；⑤病人和近亲属已知情并签署放疗同意书；⑥治疗过程中出现远处转移或其他内科疾病导致计划不能按期完成者排除临床疗效观察。

1.3 疗效影响因素本研究选择的影响疗效的基础因素包括：性别、年龄、病毒感染、癌栓、child-pugh分级、分期、TACE术，另外研究不同分割剂量及总剂量对近期疗效及生存率的影响。

1.4 方法所有病人仰卧位，体膜固定，平静呼吸下行薄层增强CT扫描（3 mm），定位扫描的图像上传到Elekta直线加速器治疗计划系统，计划制定过程中以尽量保护危及器官在安全受量范围内、降低病灶周围正常肝组织的受量以及全肝平均剂量为原则，勾画出肿瘤靶区（GTV）、临床靶区（CTV）及计划靶区（PTV），PTV为CTV的基础上外扩5～10 mm，90%的等剂量曲线包绕PTV，内部剂量差异在±5%之内。根据肿瘤的大小、部位、周围危及器官及病人的体质状况来制定单次处方剂量和总剂量，单次剂量为1.8～4 Gy，总剂量为30～60 Gy，每周3～5次，计划完成后，按计划行3DCRT或IMRT。在治疗期间每周复查肝功能，根据肝功能的变化不定期给予保肝治疗，必要时暂停治疗。

1.5 疗效评价及放射性肝损评价对于近期疗效的评价，治疗结束后每3个月复查肝脏MRI或增强CT 及 AFP，根据 RECIST1.1标准[5]，对肿瘤进行评价，包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），客观缓解率（CR+PR）。对于RILD的评估，根据放射性肝损伤诊断要点：①肝脏曾接受过放射治疗，或放疗其他部位肿瘤时照射野累及肝脏；②影像学检查出现与照射范围相对应的密度和信号改变影，与肝脏解剖结构无关，排除肿瘤复发或进展；③有相关临床症状或体征发生；④肝功能等生化指标异常改变。采用美国及欧洲制定的正常组织晚反应系统（late effects normal tissue-subjective，management，analytic，LENT/SOMA）评估 RILD（0级：无症状；1级：轻度疲倦，恶心、食欲不振，肝功能轻度异常；2级：中度症状，某些肝功能检查异常，血蛋白正常，3级：肝功能不全，肝功能检查大多异常，低蛋白血症，水肿或腹水；4级：肝性脑病），治疗后每3个月复查肝脏MRI或增强CT、肝功能等相关临床指标，对RILD进行评估。

1.6 统计学方法用SPSS Statistics 19.0统计软件。采用χ2检验对影响疗效和RILD的相关因素进行比较，对生存率分析采用Kaplan-Meier分析并Log-rank法检验差异，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放疗疗效在进行统计的175例中，CR 26例、PR 77例、SD 45例、PD 27例，CR+PR为58.86%。至2018年10月，该组175例病人，1年、2年和3年生存率分别为55.4%（97/175）、39.4%（69/175）和 26.9%（47/175），中位生存时间16个月。

2.2 影响疗效的不同因素分析不同分割剂量、总剂量、性别、child-pugh分级、TACE术、分期对原发性肝癌放疗近期疗效的影响差异有统计学意义（P<0.05），而年龄、病毒感染、癌栓对近期疗效的影响差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 不同因素对原发性肝癌病人近期疗效的影响/例

2.3 剂量对疗效的影响单次剂量和总剂量对生存率的影响差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 放射剂量对原发性肝癌病人生存率的影响/%

2.4 放射性肝损伤影响RILD呈阳性比例为17.14%，总剂量对RILD的影响差异无统计学意义（P>0.05），单次剂量对RILD的影响差异有统计学意义（P<0.05），单次剂量越低发生RILD的概率越低。研究发现年龄、child-pugh分级、分期对RILD的影响差异有统计学意义（P<0.05），而性别、病毒感染、TACE术、癌栓对RILD的影响差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

表4 不同因素对放射性肝损伤的影响/例

3 讨论

原发性肝癌恶性程度高、复发率高、易转移，且大多数病人伴有不同程度的肝功能异常和肝硬化，给临床治疗带来了很大的困难[6]。3DCRT和IMRT可以对不规则形态的肿瘤进行治疗，使高剂量区间与肿瘤形态一致，高剂量照射肿瘤的同时，使周围正常的组织得到一定的保护[7]。但肝癌放射治疗受多因素的影响，国内外的研究结果报道显示[8-11]，肝癌放射治疗近期疗效受临床分期、Child-pugh分级、TACE术等影响，本文回顾性研究发现女性、临床分期早、Child-pugh A级、联合TACE术放疗的近期疗效较好，而年龄、病毒感染、癌栓对放射治疗近期疗效的影响不大，与既往报道相一致。

本研究将单次分割剂量分为1.8～2 Gy、>2～3 Gy、>3～4 Gy三组，结果显示大分割较常规分割的放疗近期疗效好，其中处方剂量>3～4 Gy的剂量、总剂量在>50～60 Gy之间显示更好的治疗疗效，这可能与肝癌的生物学特性相关，其属于早反应组织，其α/β比值>10 Gy，是放射敏感性肿瘤[12]，大分割放疗可迅速诱发血管内皮的凋亡，使血管闭塞，引起肿瘤杀伤效应[13]，因此提高单次剂量可增加放射近期疗效，这也与许多研究[14-16]得出的结论是一致的。国外学者Park等[17]用<40 Gy、40～50 Gy和>50 Gy不同的放疗总剂量对158例肝癌病人进行治疗，有效率分别为29.2%、68.6%、77.1%，提示>50 Gy的治疗剂量疗效更好，本研究与此结论类似，>50～60 Gy的总剂量治疗近期疗效较好。但不同的剂量和总剂量对生存率的影响不大，这可能与病灶的个数、复发的方式、肿瘤的大小相关。

RILD是肝脏放疗中常见的副反应，也是限制肝脏放疗的重要因素。本文重点观察RILD的发生率，发现大分割放疗发生RILD的概率较高，主要是因为正常肝细胞的α/β比值为1～2 Gy，根据LQ模式计算出大分割放疗对正常肝组织损伤较常规分割大，这与国内学者曾昭冲[18]的研究结果是一致的。而放疗总剂量的差别对肝损伤的发生没有明显的差异，这与放疗技术的提高对肝脏正常组织有很好的保护息息相关。同时，我们发现年龄、child-pugh分级、肿瘤分期对RILD有一定的影响，年轻病人、child-pugh A级、分期早的病人RILD发生率相对低，提示我们在制定放疗计划时，要考虑病人的个体化，针对以上的敏感因素进行有的放矢，在提高疗效的同时尽量减少RILD的发生。

总之，肝癌放疗的疗效及RILD的发生受多因素的影响，RILD的发生率在不同的总剂量范围内没有明显的差异，这可能与各组样本量较少有关，这些就提示我们今后需进一步扩大样本量，通过不同临床研究模式，获得更高的循证学证据。