丁苯酞联合阿加曲班、氯吡格雷治疗进展性脑梗死患者的临床研究

王静雯

（苏州市第九人民医院神经内科，江苏 苏州 215200）

进展性脑梗死是由于脑动脉狭窄或脑动脉闭塞，导致患者机体局部血流量降低，具体可表现为神经功能缺失程度呈阶梯式加重，颅内低灌注压、再灌注损伤及血栓持续加重等均可能导致进展性脑梗死的发生，若未及时治疗会造成认知功能损伤和身体残疾，从而引发血管性痴呆，影响患者生活质量。阿加曲班、氯吡格雷是临床治疗常用的药物，两者均为抗血小板聚集的药物，可有效预防血栓形成，但缺少对脑神经功能的保护作用[1-2]。丁苯酞是一种血管活性类药物，可提高神经细胞中线粒体功能，能有效改善脑组织缺血后的能量代谢，抑制氧自由基的生成，提高氧化酶的活性，从而减轻神经功能缺损的程度[3]。故而，本研究旨在探讨丁苯酞联合阿加曲班、氯吡格雷治疗进展性脑梗死患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 依据随机数字表法将2020年1月至2021年2月苏州市第九人民医院收治的90例进展性脑梗死患者，分为对照组和观察组，各45例。对照组中男、女患者分别为23、22例；年龄45～73岁，平均（56.78±5.86）岁。观察组中男、女患者分别为21、24例；年龄44～74岁，平均（56.23±5.47）岁。两组患者一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：符合《脑血管病的分类与诊断标准》[4]中的诊断标准，且经临床医师诊断确诊者；通过临床表现和病史评定为进展性脑梗死，且入院前1个月未接受其他治疗者等。排除标准：发病至就诊时间＞2 d者；存在凝血障碍者者；近期服用过抗血小板类药物者等。本研究获院内医学伦理委员会批准，所有患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予对照组患者阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918，规格：20 mL∶10 mg），将20 mL阿加曲班注射液以0.9%的氯化钠溶液稀释后前2 d持续静脉滴注，后5 d早晚各1次，2次/d，连用7 d；硫酸氢氯吡格雷片（乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116，规格：75 mg/片），75 mg/次，1次/d，口服，连续进行2周的治疗。在对照组的基础上，观察组患者联合丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格：100 mL∶丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g），100 mL/次，2次/d，静脉滴注，治疗2周。两组患者均需治疗2周。

1.3 观察指标 ①临床疗效。参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]中的临床疗效评估标准。显效：相关神经症状改善较明显，日常生活基本本可自理；有效：相关神经症状有改善，日常生活部分受限；无效：相关神经症状未见改善，生活不能自理。总有效率=显效率+有效率。②神经功能与日常活动能力评分。神经功能损伤程度采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）[6]评分评估，该量表总分为42分，分数越高，表示神经功能受损越严重；采用Barthel指数（BI）[6]评定患者的日常生活能力，总分100分，分数越低，表示日常生活能力越差；神经功能恢复状态参照改良Rankin量表（mRS）[6]评定，分值为0～6分，分数越低，表明神经功能恢复越好。③脑血流动力学指标。采用超声经颅多普勒血流分析仪检测两组患者治疗前后双侧大脑中动脉收缩期峰值流速、平均流速、峰值流速差和平均流速差。④炎性因子水平。采取两组患者治疗前后空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min的转速离心15 min取血清，检测血清白细胞介素 -6（IL-6）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、超敏 -C反应蛋白（hs-CRP）水平，采用酶联免疫吸附实验法进行检测。⑤血浆D- 二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）、血小板计数（PLT）水平。血样采集同④，抗凝处理，以3 000 r/min离心10 min分离血浆，采用免疫比浊法检测血浆D-D水平；采用全自动血凝分析仪检测FIB水平；采用全自动血细胞分析仪检测PLT水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件分析数据，计数资料、计量资料分别以[ 例(%)]、(±s)表示，分别行χ2、t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后，观察组患者临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[ 例(%)]

2.2 神经功能与日常活动能力评分 治疗后两组患者NIHSS、mRS评分较治疗前均降低，且观察组低于对照组；BI评分较治疗前均升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者NIHSS、BI及mRS评分比较(  ±s , 分)

表2 两组患者NIHSS、BI及mRS评分比较(  ±s , 分)

注：与治疗前比，*P＜0.05。NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；BI：Barthel指数；mRS：改良Rankin量表。

NIHSS评分 BI评分 mRS评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 31.58±3.76 26.37±2.59* 55.68±6.31 74.67±9.25* 3.78±0.98 2.15±0.14*观察组 45 30.47±4.25 20.56±2.51* 53.49±6.24 86.41±9.16* 3.45±0.87 1.21±0.07*t值 1.312 10.806 1.655 6.050 1.689 40.286 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

2.3 脑血流动力学指标 治疗后两组患者大脑中动脉收缩期峰值流速、平均流速较治疗前均升高，且观察组高于对照组；两组患者峰值流速差、平均流速差较治疗前均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者脑血流动力学指标水平比较(  ±s , cm/s)

表3 两组患者脑血流动力学指标水平比较(  ±s , cm/s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

收缩期峰值流速 平均流速 峰值流速差 平均流速差治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 55.46±4.35 65.79±4.85* 27.84±2.37 32.56±2.31* 30.54±2.27 24.35±2.61* 21.49±2.31 13.54±2.26*观察组 45 54.87±4.34 71.48±5.31* 26.96±1.98 35.62±2.46* 29.67±2.34 19.68±1.47* 21.07±1.93 9.47±2.13*t值 0.644 5.308 1.912 6.083 1.790 10.458 0.936 8.791 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

2.4 炎性因子水平 治疗后两组患者各项炎性因子（血清IL-6、TNF-α、hs-CRP）水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 两组患者炎性因子水平比较( ±s)

表4 两组患者炎性因子水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。TNF-α：肿瘤坏死因子 -α；IL-6：白细胞介素 -6；hs-CRP：超敏 -C反应蛋白。

TNF-α(ng/mL) IL-6(pg/mL) hs-CRP(mg/mL)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 77.98±8.23 32.56±7.84* 260.23±17.24 174.26±18.06* 14.35±3.78 6.59±2.36*观察组 45 80.12±8.15 25.47±6.78* 256.47±16.41 122.56±12.35* 13.58±3.47 4.26±1.37*t值 1.239 4.589 1.060 15.852 1.007 5.728 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

2.5 血浆D-D、FIB、PLT水平 与治疗前比，治疗后两组患者血浆D-D、FIB水平均降低，且观察组低于对照组，PLT均升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表5。

表5 两组患者血浆D-D、FIB、PLT水平比较( ±s)

表5 两组患者血浆D-D、FIB、PLT水平比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。D-D：D- 二聚体；FIB：纤维蛋白原；PLT：血小板计数。

D-D(mg/L) FIB(g/L) PLT(×109/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 1.52±0.44 0.97±0.36* 4.59±1.32 3.56±1.21* 157.21±11.39 165.21±13.21*观察组 45 1.47±0.42 0.69±0.32* 4.58±1.27 2.73±1.05* 157.56±10.23 177.56±13.07*t值 0.551 3.900 0.037 3.475 0.153 4.458 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数

3 讨论

进展性脑梗死主要发病机制为血小板聚集与血管痉挛，造成原发部位血管出现新的血管狭窄或闭塞，因此抗血小板聚集对于该病的治疗具有重要意义。抗血小板药物可明显减少动脉粥样硬化患者心脑血管疾病的发生，且用药时间越早，抗血小板聚集作用越强，疾病的致残、致死率越低[7]。目前临床多以阿加曲班与氯吡格雷为主要治疗方案，两种药物可从不同途径达到抗血小板凝集的目的，阿加曲班属于新型凝血酶抑制剂，可抑制有利凝血酶，减少血栓烷A2的释放，抑制血小板凝集，从而能够快速改善患者高凝状态，建立侧支循环；氯吡格雷可抑制血小板受体、二磷酸腺苷（ADP）的结合，阻止血小板聚集，从而避免血栓的形成，但对于已经出现缺损的神经元，两者的治疗效果有限[8]，因此需要联合相关保护神经功能的药物，以达到更好的治疗效果。

丁苯酞可以提高脑血管内一氧化氮与前列环素水平，抑制谷氨酸的释放，降低细胞内的钙浓度，提高抗氧化酶的活性，从而改善脑供血；同时，其可以改善缺血脑组织的微循环和脑能量代谢，减轻脑细胞氧化损伤，保护线粒体功能，进而改善患者神经元功能，促进神经功能的恢复，减轻日常活动障碍；另外，丁苯酞可使梗死灶周边区微血管再生，促进侧支循环形成，有效扩充血管，从而恢复脑部血流灌注[9]。本研究中，治疗后观察组患者临床总有效率、BI评分及收缩期峰值流速、平均流速均高于对照组，神经功能与日常活动能力评分均低于对照组，峰值流速差、平均流速差均低于对照组，提示丁苯酞联合阿加曲班、氯吡格雷可以有效提高进展性脑梗死患者的临床疗效，提高梗死区血流灌注量，改善神经功能损伤程度和日常生活能力，加快神经功能的恢复，进而改善脑部功能。

TNF-α能够促进多种炎性细胞因子释放与分泌，并增加血管通透性；IL-6水平升高可对患者的血管内皮过氧化造成严重损伤，促进病情发展，增加脑血管不良事件的发生率；hs-CRP水平在早期脑梗死时可明显升高，其水平随着病情的进展迅速上升，可反映脑组织的损伤程度[10]。丁苯酞可抑制细胞内钙超载，减少氧自由基合成和释放，提高血管内皮细胞一氧化氮含量，可起到消炎和降低氧化应激反应的作用，从而抑制炎性因子的释放[11]。本研究中，治疗后观察组患者各项炎性因子水平均低于对照组，提示丁苯酞联合阿加曲班、氯吡格雷可以有效缓解患者机体的炎症反应。

血浆D-D水平升高时机体血管内会有纤维溶解活动和活化的血栓形成，该水平的高低反映纤维蛋白溶解功能；FIB是诱导红细胞聚集的主要因素，会降低血液的流动性，从而导致动脉粥样硬化[12]；PLT水平是反映血小板生成与衰亡的指标，脑梗死患者由于血小板的黏附、聚集，以及血栓的形成，使血小板大量消耗，因此导致血循环中血小板数量减少[13]。丁苯酞可抑制花生四烯酸的分泌，提高神经细胞前列环素的水平，减少钙离子内流，降低氧自由基水平，从而减缓神经细胞的凋亡，并加快神经细胞的增生分化，提高脑组织的抗氧化能力；同时，其可改善患者的脑内能量代谢与缺血区微循环，增加血容量，具有抗血小板聚集与抗血栓的作用，可减少动脉栓塞的发生，还可促进患者脑缺血区域血管的新生和内皮修复[14]。本研究中，观察组患者治疗后血浆D-D、FIB水平均低于对照组，PLT高于对照组，提示丁苯酞联合阿加曲班、氯吡格雷治疗可以有效改善患者的凝血功能，控制病情进展。

综上，丁苯酞联合阿加曲班、氯吡格雷可有效提高临床疗效，缓解患者机体炎性反应，改善脑血流动力学异常，加快神经功能的恢复，改善日常生活能力，治疗效果显著，可为临床上治疗进展性脑梗死患者提供更有效的参考。