老年股骨颈骨折术后认知功能障碍的危险因素分析及预测模型构建

吴丽珍，陈紫玫，黄春行，陈 润，朱宏颖，王广积

海南省人民医院 海南医学院附属海南医院,海南 570311

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一种严重的并发症，其定义及诊断尚未达成一致[1]，然而它被描述与工作记忆、长期记忆、信息处理、注意力、认知灵活性等多种认知功能障碍相关[2]。影响25%～40%的老年非心脏手术病人，并与生活质量下降[3]及术后第1 年死亡率增加有关[4]。此外，POCD 病理生理学机制研究和预防已成为近年研究热点，一些机制已经被提出，如炎症反应及其相关脑损伤在其中起关键作用[5-6]，但确切病因尚不清楚。因而POCD 正逐渐成为一个令人担忧的临床问题。POCD 最佳管理策略是通过早期、准确识别高危病人并进行有效临床管理，包括非药物和药物干预[7]。然而，临床工作中通常不实施POCD 风险评估程序，POCD 的临床管理路径也未标准化。因此，研究POCD 发生的危险因素，特别是可改变、可控制危险因素，将有利于规范POCD 的临床诊疗。股骨颈骨折（femoral neck fracture，股骨颈骨折）是老年人发病和死亡的主要原因。在65 岁以上病人中，1 年死亡率为14%～36%[8]；而死亡率似乎明显受到认知功能状态影响[9]，在这类老年病人中观察到的POCD 发生率高达26.3%[10]。因此，老年股骨颈骨折病人的POCD 发生风险评估迫在眉睫。目前研究主要集中于髋部骨折（股骨粗隆间骨折及股骨颈骨折）病人POCD 发生的危险因素[11]，但两种骨折模式对病人负面影响差异有统计学意义[12]。表明单独研究股骨颈骨折亚群可能降低研究结果偏倚。为此，本研究主要探讨老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险与临床特征间关系，并将这些危险因素进行整合，开发一种用于对POCD 发生风险分层的Nomogram 模型，以期为老年股骨颈骨折病人POCD 的最佳管理策略提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月—2020 年8 月在我院治疗的老年股骨颈骨折病人。纳入标准：年龄＞65 岁；符合股骨颈骨折诊断标准及手术适应证[13]；临床数据完整。排除标准：既往有精神障碍病史（如痴呆、抑郁症、谵妄等）；正患有或既往有神经系统疾病（如缺血性或出血性脑卒中及严重头部外伤等）；术前简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分＜24 分；有神经外科手术史；酗酒、吸毒；听觉、视觉障碍，无法正常交流；美国麻醉医师学会（American Society of Anaesthesiologists，ASA)分级Ⅵ级；院内死亡。最终纳入236 例病人，所有病人均签署知情同意书且获得医院伦理委员会批准通过。

1.2 方法

1.2.1 数据收集 ①一般资料：年龄、性别、体质指数（body mass index，BMI）、ASA 分级、吸烟史（吸烟史定义为既往或目前每日吸烟3 支或以上，吸烟史1 年或以上）、Charlson 共病指数[14]及入院至手术时间；②手术相关临床资料：麻醉方法、手术类型、手术时间、麻醉时间、苏醒时间、围术期输血；③血液相关临床资料：血红蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，ALB）、白细胞计数（white blood cell，WBC）、血细胞比容（hematocrit，Hct）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（urea，Ur）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）。

1.2.2 神经心理学评估和POCD 定义 评估团队由1 名经验丰富麻醉师及护理医师组成并提前进行过培训，在术前1 d（基线）和术后7 d 进行神经心理学评估。神经心理学评估包括广泛描述测验、MMSE、单词识别记忆测验、数字广度测验、线索测验（A 部分）、符号数字测验和语言流利性测验[15]。然后根据Moller 等[16]的ISPOCD1 研究，使用基线水平和测试结果计算每次测试的Z 评分。在本研究中，根据ISPOCD1 研究中建立方法，POCD 使用Z 评分来定义。如果两次（或两次以上）单项Z 分或联合Z 分≥1.96 分，诊断为POCD。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据。定性资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。定量资料以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验。根据病人是否发生POCD，采用工作者特征曲线（ROC）分析计算单因素分析有统计学意义的连续性变量，获得最佳截断值进行二分类分组。采用多因素Logistic 回归模型分析老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险的独立危险因素。Nomogram 模型构建、内部数据集验证、决策分析曲线均采用R 版4.0.2 相关软件包分析。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 老年股骨颈骨折病人POCD 的临床资料特点 236 例病人中，POCD 发生率为26.3%（62/236）。POCD 病人年龄、ASA 分级（Ⅲ级）比例、Charlson 共病指数、全身麻醉比例、关节置换术比例、手术时间、麻醉时间、CRP、TNF-α 及NLR 高于Non-POCD 病人（P＜0.05）；而BMI、Hb 及ALB 低于Non-POCD 病人（P＜0.05），见表1。

表1 老年股骨颈骨折病人POCD 与Non-POCD 的临床资料比较

（续表）

2.2 单因素分析有统计学意义连续性变量ROC 曲线分析 年龄、BMI、Charlson 共病指数、手术时间、麻醉时间、Hb、ALB、CRP、TNF-α、NLR 的AUC 分别为0.765，0.605，0.780，0.755、0.757，0.641，0.638，0.646，0.752，0.796；最佳截断值分别为68 岁、21.65 kg/m2、2 分、85 min、95 min、99.54 g/L、36.28 g/L、8.87 mg/L、8.12 nmol/L、2.50，见表2。

表2 单因素分析有统计学意义的连续性变量ROC 曲线分析结果

2.3 老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险的多因素Logistic 回归模型分析 多因素Logistic 回归模型分析结果显示，年龄（＞68 岁）、ASA 分级（Ⅲ级）、Charlson共病指数（＞2 分）、手术类型（关节置换术）、麻醉时间（＞95 min）及NLR（＞2.50）为老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险的危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险的多因素Logistic 回归分析结果

2.4 老年股骨颈骨折病人POCD发生风险的Nomogram模型构建及内部数据集验证分析 年龄、ASA 分级、Charlson 共病指数、手术类型、麻醉时间及NLR 作为预测老年股骨颈骨折病人POCD发生风险的Nomogram模型指标，见图1。内部数据集验证结果显示，老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险的Nomogram 模型C-index 为0.828[95%CI（0.789，0.911）]。

图1 老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险的Nomogram 模型

2.5 Nomogram 模型的临床净收益分析 采用决策曲线分析来评估本研究构建的Nomogram 模型临床收益。当Nomogram 模型预测老年股骨颈骨折病人POCD 发生的风险阈值＞0.03 时，提供显著附加临床净收益；此外，Nomogram 模型与麻醉时间在风险阈值为≤0.25时有重合现象；风险阈值＞0.25时，Nomogram模型临床净收益显著高于单个预测指标，见图2。

图2 Nomogram 模型临床净收益决策曲线

3 讨论

在中国老龄化加速的大背景下，POCD 成为围术期医学的研究热点，因为它主要影响老年病人[17]。与此同时，老年股骨颈骨折病人数量及手术治疗比例增加[18]，POCD 发生率也不断逐渐增加[19]。在本研究中老年股骨颈骨折病人POCD 发生率为26.3%。而POCD 的发生显著增加老年股骨颈骨折病人死亡率、发病率和医疗负担[3-4]。尽管POCD 发病机制尚不清楚，但识别及预防POCD 发生是一种有显著成效的管理策略，特别是老年病人[19]。老年股骨颈骨折病人POCD 发生的危险因素研究将有利于建立POCD 的最佳管理程序。本研究通过对236 例老年股骨颈骨折病人的临床数据进行研究，证实年龄（＞68 岁）、ASA分级（Ⅲ级）、Charlson 共病指数（＞2 分）、手术类型（关节置换术）、麻醉时间（＞95 min）及NLR（＞2.50）独立增加POCD 发生风险。在此基础上，开发一种预测老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险的Nomogram 模型。内部数据集及决策曲线分析结果显示该Nomogram模型具有较好的临床实践性，能有效区分高POCD 发生风险群体，指导临床医护人员早期、准确识别高危病人以进行有效临床管理。

有研究证实，POCD 发病率随着年龄增长而显著增加，特别是＞65 岁病人，其POCD 发生率是年轻病人的2～10倍；而＞75岁病人POCD 发病率是65～75岁病人的3 倍，提示年龄是POCD 发生的危险因素[20]。这可能与老年病人较低认知储备以及其对手术与麻醉带来的一系列应激反应的低耐受有关。有研究认为自然老化的大脑可能是认知功能障碍发生基础[21]。老年病人脑组织内特定区域神经元数量和乙酰胆碱、去甲肾上腺素及5-羟色胺等神经递质含量也相应减少，因此中枢神经系统储备功能和代偿能力不足受麻醉药物影响较大，易导致POCD 发生，且风险随年龄增大而升高[22-23]。此外，老年病人肝、肾等器官生理功能明显减退，导致药物清除能力较正常水平下降，同时机体脂肪组织比例升高导致药物脂溶性分布容积相对较大，药物作用时间明显延长[24]，而年龄增大且麻醉时间较长的共同作用显著降低药物清除能力及增加药物作用时间。本研究证实年龄＞68 岁及麻醉时间＞95 min显著增加老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险。

股骨颈骨折是老年病人常见损伤，通常需要手术治疗，如内固定、关节置换术[25]。关节置换术具有良好手术效果，可改善髋部功能，有效缓解疼痛，但关节置换术是一种创伤广泛、持续时间长、术中出血量大的大手术，容易使病人术中血压和体温偏低，导致术后出现各种并发症[26]。手术诱导的应激压力会导致神经内分泌激素释放，并引发炎症反应，从而导致大脑功能和恢复的改变[20，27]，手术也可触发血浆皮质醇水平变化[28]，这些因素显著增加关节置换术病人POCD 发生风险。正如本研究结果证实关节置换术独立增加老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险。ASA 分级目前被广泛运用于麻醉前病人手术危险性评估的方法。Charlson 共病指数是以临床结局为导向的共病量表，共纳入16 项慢性病并赋予加权值，针对糖尿病、肝脏疾病、恶性肿瘤等进行严重程度分级。在最近几项研究中，ASA 分级与Charlson 共病指数被证实与髋部骨折术后POCD发生风险显著相关[29-31]。这均与本研究观察到的结果一致，表明炎症反应增加可能导致脑微栓子增加，也增加神经元损伤的易感性[32]，对认知能力（包括注意力、记忆和执行功能）有负面影响[33]。而炎症反应也被认为是POCD 发生的病理生理学机制[5]。所有这些因素都使NLR 升高的病人POCD 风险增加。本研究还观察到NLR＞2.50 是POCD 发生的危险因素。

Nomogram 模型是一种可视化的统计模型，与简单的危险因素量化相比有许多临床优点，因为其通过将数值概率与具有临床意义的变量相结合来预测不良事件发生风险。本研究整合年龄、ASA 分级、Charlson共病指数、手术类型、麻醉时间及NLR 开发一种预测老年股骨颈骨折病人POCD 发生风险的Nomogram 模型。内部数据集验证Nomogram 模型的C-index 为0.828[95%CI(0.789，0.911）]，决策曲线分析Nomogram模型预测老年股骨颈骨折病人POCD 发生的风险阈值＞0.03 时，提示显著附加临床净收益；在风险阈值＞0.25 时，Nomogram 模型临床净收益显著高于单个预测指标。因此，本研究构建的Nomogram 模型是一种可靠、客观的工具，可量化老年股骨颈骨折病人POCD发生风险，从而帮助临床医护人员早期准确识别高危病人并进行管理策略制定。

根据本研究构建Nomogram 模型的预测指标均易获得，部分指标（如手术类型及手术时间）可以进行有效临床干预。但是需要指出关节置换术的临床近期及远期功能恢复显著优于内固定术[26]，这使得临床医生在选择手术类型时面临困境。术式选择依赖于适应证、病人承受手术能力及医师偏好。目前《重症病人谵妄管理专家共识》[34]指出由护士主导的谵妄管理水平可以将谵妄评估的准确性由56%升至95%。因此，POCD 的临床管理主导任务可能与谵妄管理相似，护士起着关键作用。手术室护理人员可以将本研究构建的Nomogram 模型作为护理术后访视项目一部分并进行POCD 发生风险评估，以便将预测结果告知主治医生，再联合多科室协同合作参与POCD 管理。但是本研究具有一定局限性，如纳入病人数量有限，未进行外部数据集验证；此外，术前及术后疼痛程度、麻醉中用药情况、其他实验室指标等因素并未收集及研究，变量之间是否存在混杂因素尚不确定；最后，这是一项单中心研究，Nomogram 模型适用病人也比较局限，未来需要进一步优化预测模型，以便推广。

综上所述，本研究开发了一种预测老年股骨颈骨折病人POCD发生风险的Nomogram模型。该Nomogram模型具有较好临床实践性，可有效区分高POCD 发生风险群体，指导临床医护人员早期准确识别高危病人并进行有效临床管理。