细菌溶解产物联合乙酰半胱氨酸对支气管扩张症患者气道功能、炎症反应的影响

王兰 曹丹丹 李杰 唐良法 刘澄英

支气管扩张[1]是一种持续性、进展性疾病，其特征是支气管壁破坏和气道扩张，常伴有咳嗽、咳痰等症状。随着病程进展和反复的急性发作,可给患者带来更严重的临床症状，影响生活质量和肺功能。其病理生理机制包括持续性细菌感染、免疫反应失调、黏液纤毛清除障碍和气道阻塞[2]。这些机制可以相互作用并自我延续，随着时间的推移导致肺功能受损。支气管扩张作为一种气道疾病，最常见的原因是慢性气道感染和炎症，作为患者气道炎症反应的结果，特别是在反复炎症损伤的情况下，气道上的纤毛上皮受到损害，黏液纤毛清除机制遭到破坏，患者的黏液纤毛清除功能处于功能障碍状态，导致进一步的气道阻塞，随着持续气道炎症过程的逐渐加重，这种炎症机制可能最终导致气道壁各个组成部分损伤，促进支气管扩张进一步的发展[3-4]。目前支气管扩张反复急性加重住院是临床治疗的难点。细菌溶解产物是由多种细菌提取物组成的免疫调节剂，能够在支气管扩张治疗中显示出一定的效果。乙酰半胱氨酸具有抗氧化及较强的粘液溶解作用，降低痰液的粘滞性。本研究旨在研究细菌溶解产物、吸入用乙酰半胱氨酸联合基础治疗应用于反复加重的支气管扩张症患者的临床效果，对其临床应用价值进行进一步探讨。

资料与方法

一、一般资料

选择2018年2月至2020年12月在东南大学医学院附属江阴医院住院的反复急性加重的支气管扩张症患者共100例，采用随机数表法分为观察组和对照组，其中观察组50例，男21例，女29例，年龄48～75岁，平均年龄为(52.45±4.88)岁，病程2～28年，平均病程为(7.35±3.65)年。对照组50例，男24例，女26例，年龄50～76岁，平均年龄为(53.13±3.58)岁，病程3～30年，平均病程为(8.35±4.21)年。两组在年龄、基础肺功能等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。病例纳入标准：①根据2012年《成人支气管扩张症诊治专家共识》中支气管扩张的诊断标准[5]。②患者愿意接受配合本研究的治疗，签署知情同意书，且所有受试患者能够配合随访调查。排除标准：①患者合并严重的脏器功能不全；②沟通能力障碍；③生活无法自理；④严重的精神障碍；⑤对本研究药物过敏者；⑥合并自身免疫性疾病者。符合纳入标准者，符合医院负责人体试验委员会所制定的伦理学标准，并通过医院伦理委员会审核(批件号：〔2018〕伦审研第(006)号)

二、方法

对照组患者根据痰细菌培养结果予抗感染、吸氧、止咳化痰等常规治疗，观察组在常规治疗的基础上加用细菌溶解产物及吸入用乙酰半胱氨酸进行治疗。其中细菌溶解产物(OM PHARMA SA公司)用法用量为：每日空腹一粒7mg细菌溶解产物，每月连用10天，连续使用3个月为一疗程。即：连服10天，停20天；再服10天，停20天；再服10天。吸入用乙酰半胱氨酸(Zambon S.p.A.s公司)用法用量为：0.3g bid吸入，雾化治疗时间与口服细菌溶解产物时间相同，10天为一个疗程，共六个疗程。两组患者观察时间为6个月，治疗结束后进行疗效评价。疗效评价指标，包括治疗前后PaO2、PaCO2和SaO2变化；治疗前后肺功能指标，包括FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值%变化情况；治疗前后外周血中炎症介质包括IL-6、IL-8、TNF-α变化情况；统计治疗后24h痰液体积、痰液细菌负荷≥103cfu/mL的阳性率、LCQ问卷总评分改善>1.3单位患者比例。

三、 统计学处理

结 果

一、 两组患者治疗前的基线水平：两组患者在年龄、病程、FEV1、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2等方面比较无统计学差异(P>0.05)(见表1)。

表1 两组患者治疗前基线水平比较

二、两组治疗前后血气分析和痰液体积比较 治疗前两组基线PaO2、PaCO2、SaO2均无统计学差异(P>0.05)，治疗后观察组PaO2、SaO2显著高于对照组(P<0.01)，PaCO2两组变化无统计学差异(P>0.05)。治疗前两组基线24h痰量无统计学差异(P<0.05)，治疗后观察组较对照组痰量明显减少，差异有显著统计学意义(P<0.01)，提示细菌溶解产物及吸入用乙酰半胱氨酸联合治疗组，能明显改善支气管扩张症患者低氧血症及减少患者痰液总量(见表2)。

表2 两组患者治疗前后血气分析和24h痰液体积比较

三、两组治疗前后肺功能比较 治疗前两组基线肺功能指标无统计学差异(P>0.05)。治疗后观察组FEV1、FEV1/FVC、FEV1占预计值%均明显高于对照组，差异有显著统计学意义(P<0.01)(见表3)。

表3 两组患者治疗前后肺功能指标比较

四、两组治疗前后血清炎症介质比较

治疗前两组炎症介质包括IL-6、IL-8、TNF-α无统计学差异(P>0.05)，治疗后观察组三个炎症介质均较对照组显著降低，差异有显著统计学意义(P<0.01)(见表4)。

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子比较

五、治疗六个月后两组痰液细菌负荷≥103cfu/mL(%)、LCQ总评分改善>1.3单位(%)。观察组痰液细菌负荷≥103cfu/mL(%)为26%，对照组为58%，两组对比有显著统计学差异(P<0.01)；LCQ总评分改善>1.3单位(%) 观察组为84%，而对照组仅为56%，两组比较亦有显著统计学差异(P<0.01)，提示观察组能显著减少患者痰液细菌量及改善患者咳嗽症状(见表5)。

表5 两组液细菌负荷阳性率及LCQ总评分改善>1.3单位患者比例比较

讨 论

支气管扩张症恶化表现为咳嗽、咳痰明显加重，是支气管扩张症患者病程中的重要事件。每年病情恶化超过3次以上的患者健康状况更差，住院时间更长，死亡率也更高。最重要的是，频繁的病情恶化被确定为支气管扩张症的重要表型，和其预后差有显著的相关性[6]。

生物膜的形成可能与许多感染有关，包括呼吸机相关性肺炎、囊性纤维化、支气管扩张和上呼吸道感染。支气管扩张症感染加重期以铜绿假单胞菌感染为主[7]，铜绿假单胞菌感染常伴随着生物被膜的产生,进而造成严重的慢性感染和持续性感染，逃避宿主免疫系统的攻击，导致耐药性的产生[8-9]。许多体外研究表明，乙酰半胱氨酸能有效地抑制生物膜的形成，破坏已形成的生物膜(包括初始生物膜和成熟生物膜)，降低生物膜中细菌的生存能力[10]，从而对支气管扩张症患者起到一定的治疗作用。细菌溶解产物以非特异性的方式刺激机体的免疫功能，它们作用于非特异性防御机制，导致黏膜中A型抗体、吞噬活性和INF-γ产生增加。同时还可以刺激针对构成制剂的细菌抗原的特异性抗体的产生[11]。在许多临床试验中，口服细菌溶解产物已被证明可将儿童和成人反复呼吸道感染的风险降至最低，并减少对抗生素的需要，显著改善患者的预后[11]。本研究发现细菌溶解产物联合吸入用乙酰半胱氨酸能够显著提高PaO2，改善患者肺功能，减轻气道内炎症反应，减少患者痰液量，改善临床症状。LCQ[12]是由19个关于慢性咳嗽的自评生活质量条目组成。它包含3个部分：生理部分(8个条目)，心理部分(7个条目)及社会部分(4个条目)。总评分为3至21分不等，分数越低表明由咳嗽所致的健康状态越差。当差异最低值大于1.3个单位则具有临床意义，对支气管扩张症患者症状变化具有高度的敏感性，另外对评估治疗反应亦非常重要，本研究发现细菌溶解产物联合吸入用乙酰半胱氨酸能明显提高LCQ分值，改善患者咳嗽症状，提高患者生活质量。

综上所述，细菌溶解产物联合吸入用乙酰半胱氨酸治疗反复加重的支气管扩张症患者，临床效果好，症状改善显著，提升患者肺功能及氧合状态，具有良好的临床应用前景。