降脂灵胶囊联合非诺贝特治疗高脂血症的疗效及对血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平的影响*

唐小山，伉 奕，李冰洁

1.重庆市南岸区中医院内科，重庆 400060；2.重庆市九龙坡区中医院脑病科，重庆 400051；3.重庆市第五人民医院感染性疾病科，重庆 400062

近年来，高脂血症发病率随人口老龄化加剧及生活方式转变呈日益增长趋势，高脂血症还会引起多种脑血管疾病，其致残率以及病死率居高不下，威胁患者生命。高脂血症患者早期临床症状往往不明显，致使部分患者未能及时治疗。因此，应及早施以有效诊断，早发现、早治疗以控制病情恶化[1-2]。临床研究显示，非诺贝特具有降压、降血脂作用，可暂时缓解患者病情，但长期治疗效果不佳，易导致病情反复发作[3]。随着我国中医临床研究不断发展，高脂血症也逐步应用中西医结合治疗，其中降脂灵胶囊具有疏肝补肾、化痰利水、活血通络之效，且降血脂优势明显[4]。鉴于此，重庆市第五人民医院对高脂血症患者采用降脂灵胶囊与非诺贝特联合治疗方案，并观察该方案的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年4月至2020年7月重庆市第五人民医院收治的92例高脂血症患者作为研究对象。纳入标准：(1)患者均符合高脂血症诊断标准[5]，且正常饮食下连续2周对患者进行2次检测，患者总胆固醇(TC)均≥6.22 mmol/L，三酰甘油(TG)均≥2.26 mmol/L，即患者均属于混合型高脂血症；(2)患者均为原发性高脂血症；(3)患者近2周未服用调脂类药物。排除标准：(1)因糖尿病、骨髓瘤所导致的继发性高脂血症患者；(2)肝、肾功能以及造血功能异常患者；(3)内分泌系统疾病患者；(4)恶性肿瘤患者；(5)急重症感染患者；(6)有出血倾向患者；(7)对所服用药物有过敏反应的患者；(8)精神疾病患者；(9)未全程参与研究的患者。按照随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组46例。其中研究组男25例，女21例；年龄45～78岁，平均(64.19±7.33)岁；病程3个月至4年，平均(1.83±0.41)年；体质量50～86 kg，平均(72.52±6.13)kg。对照组男26例，女20例；年龄44～79岁，平均(64.35±7.42)岁；病程2个月至4年，平均(1.87±0.50)年；体质量49～88 kg，平均(73.55±7.02)kg。2组性别构成、年龄、病程、体质量差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经重庆市第五人民医院医学伦理委员会批准实施，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方案 所有患者入院后均给予抗血小板聚集、降血压等常规药物。对照组应用非诺贝特片(迪沙药业集团有限公司生产；批准文号：国药准字H37022898；规格：每片0.1 g)治疗，用法：口服，每次0.1 g，每天2次。研究组在对照组基础上加用降脂灵胶囊(长春海外制药集团有限公司生产；批准文号：国药准字Z22020911；规格：每粒0.3 g)治疗，用法：口服，每次1.5 g，每天3次。2组均持续治疗3个月。

1.2.2实验室指标检测 治疗前、治疗3个月时抽取2组患者清晨空腹静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，分离血清置于-20 ℃冰箱备用。采用日本日立公司7020型全自动生化分析仪及配套试剂盒(批号分别为LH-0917、LH-0625、LH-3915、LH-1174)检测血清TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，其中TC采用胆固醇氧化酶法，TG采用紫外酶法，LDL-C采用均相酶显色法，HDL-C采用聚乙二醇修饰酶法。采用酶联免疫吸附试验检测血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、乳脂肪球表皮生长因子8(MFG-E8)、Klotho水平，试剂盒购自上海极威生物科技有限公司，批号分别为20191216、20200311、20200415。检验人员经过严格培训后持证上岗，均严格执行仪器标准程序，并按照相应试剂盒说明书操作。

1.2.3颈动脉血管超声检测 治疗前、治疗3个月时采用颈动脉多普勒超声对颈总动脉粥样硬化斑块横切面的最大面积进行测量，并在颈总动脉分叉处约1 cm位置测量外周动脉内膜中层厚度(IMT)。

1.2.4治疗效果判定 治疗3个月时，参照《临床疾病诊断与疗效判断标准》[6]相关标准评估2组治疗效果。判定标准：(1)显效，TC、TG均下降≥40%，HDL-C上升≥0.26 mmol/L，LDL-C下降≥20%；(2)有效，TC、TG均下降20%～<40%，HDL-C上升0.14～<0.26 mmol/L，LDL-C下降10%～<20%；(3)无效，血脂变化未达以上标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.5不良反应 观察2组治疗期间胃肠道反应、肝功能异常、横纹肌溶解、眩晕等不良反应发生情况。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 研究组总有效率为95.65%，高于对照组的78.26%(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]

2.22组血脂水平比较 2组治疗前血脂水平差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后TC、TG、LDL-C水平均低于治疗前(P<0.05)，HDL-C水平高于治疗前(P<0.05)，且研究组TC、TG、LDL-C水平均低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血脂水平比较

2.32组斑块面积和IMT比较 2组治疗前斑块面积和IMT差异无统计学意义(P>0.05);2组治疗后斑块面积和IMT均小于治疗前(P<0.05),且研究组斑块面积和IMT小于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后斑块面积与IMT比较

2.42组血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平比较 2组治疗前血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后血清MMP-9水平均低于治疗前，血清MFG-E8、Klotho水平均高于治疗前(P<0.05)；且研究组血清MMP-9水平低于对照组，血清MFG-E8、Klotho水平高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平比较

2.52组不良反应发生情况比较 2组患者治疗中均出现胃肠道反应、肝功能异常、横纹肌溶解、眩晕等不良反应，给予对症治疗后不良反应消失。2组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨 论

高脂血症是导致动脉粥样硬化发生的主要危险因素，还可造成血液流变学异常，进而使其他器官受到严重损害。针对病因，目前临床多应用降脂类药物以降低动脉粥样硬化或冠心病发生率，最终可达到降低病死率目的[7-8]。相关药物机制研究显示，非诺贝特可通过抑制极低密度脂蛋白胆固醇，加快极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白分解速度，从而降低TG水平；该药还可激活过氧化物酶增殖体激活性受体-α，增加脂蛋白脂酶和载脂蛋白A1水平表达，促进胆固醇逆向转运和B类1型清道夫受体合成，进而有效调节血脂水平[9-11]。但是长期单用西药治疗，患者易产生耐药性，阻碍治疗进程，需改进治疗措施以提高治疗效果。

中医认为，高脂血症可归为“血瘀”“痰浊”等范畴，因年老体衰，肺脏功能衰退，又受饮食不节、劳逸过度等因综合影响使痰湿内生[12-13]。病机以肝肾亏虚为本，以痰饮淤血为标，故为本虚标实之证，治以健脾化痰、疏肝通络为目的[14]。降脂灵胶囊作为纯中药制剂，方中所用的普洱茶具有生津止渴、消食化痰护胃之效，刺五加具有活血强骨、滋补肝肾之效，山楂具有健脾开胃、滋肾益精之效，其他药材如白术、黄芪等可健脾化痰，葛根、黄精等可滋养肝阴，何首乌、茺蔚子等可疏肝补肾，诸药合用可发挥益气降脂、活血健脾之功效[15]。现代药理学显示，降脂灵胶囊中普洱茶富含儿茶素类、酚酸类以及嘌呤类生物碱等活性成分，具有降脂、抗菌、消炎等作用；刺五加对神经中枢兴奋具有抑制作用，并能明显改善大脑血液供应量，调节内分泌系统，增强免疫功能；山楂中所含黄酮类化合物以及果胶等物质可明显改善高脂血症患者的血脂水平；其他药物与普洱茶、刺五加以及山楂共同发挥抑制血小板凝聚，起良好调脂、降压、抗衰老作用[16-17]。

本研究对患者应用降脂灵胶囊与非诺贝特联合治疗，结果显示，研究组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)，充分证明该用药方案对高脂血症患者具有良好的治疗效果。经治疗后，研究组TC、TG、LDL-C水平均低于对照组(P<0.05)，而HDL-C水平高于对照组(P<0.05)，提示2种药物联合治疗可改善血脂水平，从而有效避免动脉粥样硬化进展。此外，因颈动脉便于寻找并固定，且颈动脉IMT可反映全身动脉情况。所以，IMT为脑动脉粥样硬化常用诊断指标，以观察病情发展情况。本研究对患者进行颈动脉彩超检测，结果显示，治疗后研究组患者颈总动脉粥样斑块面积与IMT均小于对照组，表明联合用药可使患者动脉粥样硬化情况得到有效改善。有研究显示，MMP-9在心室重构中发挥重要作用，高脂血症患者的MMP-9水平较正常水平明显上升，从而促使中性粒细胞浸润，加重心肌缺血损伤程度[18]。MFG-E8可调节巨噬细胞吞噬作用，以及时清除凋亡细胞，但其水平下降时，则易利于动脉粥样硬化斑块形成[19]。此外，Klotho作为抗衰老因子之一，血管内皮受损后，Klotho可有效修复血管内皮功能[20]。2组患者治疗后，研究组MMP-9水平低于对照组，且MFG-E8、Klotho水平高于对照组，2组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示该治疗措施可有效调节血清MMP-9、MFG-E8、Klotho水平，控制高脂血症发展进程，且不良反应少，安全性较高。

综上所述，降脂灵胶囊联合非诺贝特治疗高脂血症可有效改善患者病理表现，并明显改善血脂水平，并通过药理作用降低MMP-9水平，提高MFG-E8、Klotho水平，进而有效预防动脉粥样硬化发展，整体疗效确切，且不良反应少。