原发性色素性结节状肾上腺皮质病1例

施 琳，袁宏伟，任 超，张朋来，贾永峰

患者女性，36岁，因高血压5年伴向心性肥胖2年就诊，影像学检查示左侧肾上腺皮质增生，2020年12月12日我院门诊以左侧肾上腺皮质增生、皮质醇增多症收入院。查体：血压170/110 mmHg，呈向心性肥胖，满月脸，水牛背，多血质面容，多毛，痤疮，腹部及大腿内侧见紫纹。患者亲属中无类似家族史。实验室检查：血钾3.1 mmol/L，血皮质醇498 nmol/L，尿皮质醇332 nmol/24 h，地塞米松抑制2 mg和8 mg法实验均不能抑制到正常值，ACTH 3.27 pg/mL。CT示左肾上腺皮质增生，大小2.0 cm×1.5 cm，右侧肾上腺未见异常(图1)，垂体MRI正常。入院后予纠正低血钾、控制血压，行腹腔镜下左侧肾上腺切除，术中见肾上腺与周围组织粘连，表面可见多个色素性结节，切除肾上腺送病理检查。

图1 CT示左侧肾上腺增粗呈结节样，右侧肾上腺未见异常

病理检查眼观：肾上腺组织，大小4.0 cm×3.0 cm×1.0 cm，带周围脂肪组织，肾上腺表面被膜下及周围脂肪组织内散在大小不等的色素性结节，直径1～4 mm，切面结节呈灰褐色、深褐色和黄色。镜检：肾上腺皮质增生，其内见多个圆形或卵圆形结节，无包膜(图2)。部分结节深入皮质网状带突入髓质甚至周围脂肪组织中(图3)，结节挤压周围皮质使之萎缩，组成结节的细胞以嗜酸细胞为主，胞质嗜伊红颗粒状，部分细胞核大深染，具有不典型性，未见核分裂象，部分胞质中见粗大棕色的脂褐素颗粒沉积，少部分为富于脂质的透明细胞(图4)，一些结节内可见脂肪瘤样或髓脂肪瘤样化生成分。免疫表型：结节中细胞Syn(图5)呈弥漫强表达，Melan-A和inhibin-a呈弱表达，CgA不表达，提示向皮质方向分化，Ki-67增殖指数为1%～3%。

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病理诊断：原发性色素性结节状肾上腺皮质病(primary pigmented nodular adenocortical disease, PPNAD)。

讨论库欣综合征可分为促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)依赖性和非依赖性，ACTH依赖性的库欣综合征是垂体、垂体以外的肿瘤组织分泌过量的ACTH，导致肾上腺皮质增生，从而分泌过量的皮质醇。ACTH非依赖性的库欣综合征是由肾上腺皮质肿瘤或肾上腺皮质增生，导致其自身分泌过多的皮质醇。PPNAD是一种ACTH非依赖性肾上腺皮质功能亢进疾病，约占库欣综合征的1%，国外报道例数较少[1-4]，国内也仅报道50余例[5-7]，临床上极为罕见。33%的PPNAD患者为散发性，66%的患者为家族遗传性，是Carney综合征的一部分。Carney综合征是常染色体显性遗传的多发肿瘤综合征，临床表现复杂多样，有个体差异，包括多发内分泌肿瘤(PPNAD、甲状腺腺瘤、Sertoli细胞来源的睾丸肿瘤、卵巢囊肿、垂体生长激素瘤)和心脏与皮肤黏液瘤、皮肤斑点样色素沉着、蓝痣、骨软骨黏液瘤、肢端肥大症、乳腺导管腺瘤、黑色素神经鞘瘤等。PRKAR1A基因与Carney综合征的发病有关，又称为CNC1基因。该基因位于17q22-24，编码PKA的调节亚基Aa，在cAMP信号传导通路中起重要作用。PRKAR1A基因作为抑癌基因，其突变可能与内分泌肿瘤的发生有关[8]。因此，PRKAR1A基因检查对PPNAD的病因诊断及遗传疾病家系筛查具有重要意义，需对患者进行长期随访。

PPNAD导致的库欣综合征患者多为儿童或青少年，女性更多见，病情进展缓慢。典型病例中血、尿皮质醇升高，两者均失去昼夜节律性，不受地塞米松抑制，血ACTH降低。CT检查示肾上腺可见单侧或双侧结节，结节直径1～10 mm，小结节可突入被膜及周围脂肪组织，不典型病例诊断较为困难，提示PPNAD的可能表现有年轻女性、骨质疏松或臀部明显的缺血性坏死，实验室检查提示库欣综合征的患者影像学检查示肾上腺未见明显肿瘤。另外，少数早期症状轻微的PPNAD患者易被漏诊或皮质醇分泌具有昼夜节律的PPNAD诊断较难。肾上腺结节通常表面被膜下及周围脂肪组织内散在大小不等的色素性结节，直径1～4 mm，切面结节呈灰褐色、深褐色和黄色。镜下肾上腺皮质呈结节状，结节呈圆形或卵圆形，无包膜，部分结节深入皮质网状带突入髓质甚至周围脂肪组织中，环绕结节者为萎缩的皮质。组成结节的细胞以嗜酸细胞为主，胞质嗜伊红颗粒状，部分细胞核大深染，具有不典型性，未见核分裂象。部分胞质中见粗颗粒状脂褐素沉积，少部分为富于脂质的透明细胞和脂肪细胞，一些结节内可见脂肪瘤样和髓脂肪瘤样化生成分。手术切除肾上腺是治愈PPNAD的有效方法。病变常累及双侧肾上腺，治疗采用双侧肾上腺切除，手术应完整切除包绕腺体的结缔组织。若合并Carney综合征，应进一步调查家族史并做遗传学检查。

鉴别诊断：(1)肾上腺皮质结节状增生，结节大小不等，无包膜，似PPNAD，但结节内无脂褐素沉积，结节间皮质细胞弥漫增生，临床表现为ACTH和皮质醇均升高，可被地塞米松抑制。(2)肾上腺皮质腺瘤，单侧、单结节，直径>3 cm，包膜完整，切面亮黄色(伴醛固酮增多症的腺瘤)或黄褐色(伴库欣综合征的腺瘤)，有功能者伴色素沉着，呈均匀一致的棕黑色、黑色。镜下瘤细胞多数似束状带富脂质的透明细胞和似网状带嗜酸性致密细胞，排列方式有巢状、条索、小梁状，也可伴脂肪瘤样和髓脂肪瘤样化生。

本例为青年女性，起病缓慢，属于典型的库欣综合征。CT检查示单侧肾上腺增生，实验室检查示血、尿皮质醇升高，血ACTH降低，两者均失去昼夜节律性，不受地塞米松抑制，病理改变与文献报道一致，诊断为PPNAD。术前检查提示左侧肾上腺皮质增生，故行单侧肾上腺完整切除术，患者术后1周复查皮质醇水平较术前明显降低。目前，患者已出院，需进行密切随访，若复发可行对侧肾上腺切除。