系统性轻重链型肾淀粉样变性

陈文萃 任贵生 梁丹丹 曾彩虹 黄湘华

病史摘要

48岁男性患者，因“体检发现蛋白尿3年余”于2020-07-23入院。

患者2017年体检发现尿蛋白++，血清肌酐(SCr)正常，未予重视。2019年5月再次体检时尿蛋白+++，血清白蛋白(Alb)、SCr、补体正常，ANA、抗ds-DNA等自身抗体阴性，当时拒绝肾活检，服用环孢素A(CsA)150 mg/d，未监测浓度，多次复查尿蛋白无减少。11月加用甲泼尼龙片6片/d×3个月，后逐渐减量，尿蛋白仍无缓解。2020年7月查尿蛋白4.28 g/24h，Alb 32.6 g/L，SCr 80 μmol/L，血常规正常。7月6日行肾穿刺，提示刚果红及κ轻链染色阳性。血游离轻链(FLC)正常，M蛋白不详。病程中患者精神、食欲及二便可，睡眠欠佳，2019年5月开始控制饮食，目前体重下降约10 kg。

既往史平素体健，1997年行右侧腹股沟“斜疝”手术治疗，2019年5月体检发现餐后血糖12～13 mmol/L，空腹血糖正常，现服用阿卡波糖 50 mg，3次/d，瑞格列奈1 mg，3次/d。余无特殊。

个人史及家族史吸烟20余年，20支/d，戒烟4年；饮酒20余年，应酬时饮酒。余无特殊。

体格检查身高174 cm，体重 77 kg，体质量指数(BMI) 25.4 kg/m2，血压：118/83 mmHg。神清，咽不红，心肺腹查体无异常，左下肢轻度凹陷性水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白2.55 g/24h、红细胞阴性，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)4.0 U/(g·Cr)，C3 、α2巨球蛋白和视黄醇结合蛋白正常，尿FLC κ 69.5 mg/L,λ 5.6 mg/L， κ/λ 12.41。

血常规 白细胞计数(WBC) 13.32×109/L、N/L 71.7/19.8%、血红蛋白(Hb) 130 g/L、血小板(PLT) 211×109/L。

血生化 SCr 71.6 μmol/L,尿素氮6.03 mmol/L,尿酸449 μmol/L,Alb 30.30 g/L,球蛋白14.7 g/L,总胆固醇8.75 mmol/L,三酰甘油1.99 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇 1.18 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇6.45 mmol/L，谷丙转氨酶12 U/L，谷草转氨酶13 U/L，碱性磷酸酶29 U/L、葡萄糖4.62 mmol/L，钾4.1 mmol/L，钠140.9 mmol/L，氯103.8 mmol/L，钙2.29 mmol/L，磷1.27 mmol/L，总二氧化碳28.7 mmol/L，估算的肾小球滤过率(eGFR) 114 ml/(min·1.73m2)； 糖化血红蛋白 7.2%。

心肌标志物 脑利钠肽前体7.52 pmol/L,肌钙蛋白T 0.007 ng/ml,肌钙蛋白Ⅰ 0.02 ng/ml。

免疫学检查 IgG 4.74 g/L、IgA 1.39 g/L、IgM 0.831 g/L、IgE 26.4 IU/ml,RF<20.0 IU/ml；血FLC κ 8.9 mg/L,λ 13.2 mg/L,κ/λ 0.67，血和尿免疫固定电泳(IFE)均阴性，血清蛋白电泳正常；

其他 甲胎蛋白2.64 μg/L,癌胚抗原2.64 μg/L,铁蛋白248.40 μg/L,血β2微球蛋白1.61 mg/L；甲状腺功能：正常；甲状旁腺激素6.13 pg/ml、总25羟维生素D 20.62 ng/ml。

辅助检查

肾脏B超 左肾101 mm×46 mm×58 mm，右肾105 mm×44 mm×57 mm，皮质回声及厚度正常。

心脏 心电图：窦性心律，完全性右束支传导阻滞。超声：室间隔厚度12 mm，左室舒张功能减低。MRI：左心室心内膜下及室间隔延迟强化，细胞外容积稍增高，可能为淀粉样变性心肌受累；心包积液。

其他超声检查 肝胆脾胰超声：肝囊肿、胆囊结石。甲状腺超声：甲状腺右叶囊实性团块，TI-RADS超声分级3级；余无异常。下肢血管超声：左下肢足背动脉硬化，右下肢股总动脉斑块形成。

活检 皮肤：刚果红及轻链染色均阴性。肠黏膜：刚果红及轻链染色均阴性。

骨髓检查 正常，成熟浆细胞比例1%。FISH检查遗传学位点未见异常。免疫分型：提示有单克隆浆细胞(MPC)，表达κ、CD138、CD27、CD38、CD81，不表达λ，CD56、CD117、CD45弱阳性，占有核细胞的0.038%。

肾活检病理

免疫荧光 IgG++、C3++、IgM+、C1q+、κ轻链++(图1A)，呈团块状弥漫分布于肾小球毛细血管袢和系膜区。λ轻链阴性,IgG1++(图1B)，IgG2、IgG4阴性。IgA+，呈颗粒状节段分布于系膜区。

光镜 39个肾小球中9个球性废弃，1个节段硬化。余肾小球正切体积增大，系膜区轻度增宽，肾小球系膜区、毛细血管袢见HE淡染、PAS弱阳性均质物质沉积。PASM-Masson：上述物质嗜亮绿，基膜见“毛刺”状嗜银物(图1C)。肾小管间质轻度慢性病变。肾小管基膜、间质及间质动脉亦见上述物质沉积。

肾组织刚果红染色 肾小球系膜区和血管袢阳性，偏振光下见苹果绿双折光(图1D)。

电镜 电镜下观察2个肾小球。肾小球系膜区、内皮下及上皮侧，低倍镜下系膜区见大量无定形的低电子密度的物质，高倍镜下见排列紊乱、无分枝的细纤维丝，直径为9～14 nm(图1E～F)。系膜区同时亦见中等偏高密度的电子致密物分布。肾小球毛细血管袢开放好，基膜厚300～510 nm。

图1 A：κ轻链++，呈团块状弥漫分布于肾小球系膜区及血管袢(IF，×400)；B：IgG1++，呈团块状弥漫分布于肾小球系膜区及血管袢(IF，×400)；C：肾小球毛细血管袢基膜见“毛刺”状嗜银物(↑)(PASM-Masson，×400)；D：肾小球系膜区和血管袢刚果红染色阳性(刚果红染色，×400)；E-F：肾小球系膜区、内皮下在低倍镜下见大量无定形的低电子密度的物质，高倍镜下见排列紊乱、无分枝的细纤维丝(EM)

诊断分析和诊疗经过病史特点：(1)中年男性；(2)慢性起病，临床表现为中等量蛋白尿，病程中无血尿、肾功能损害，肾外无高血压、贫血、骨痛等；(3)糖皮质激素联合免疫抑制剂(CsA)治疗，尿检异常无缓解。外院肾活检提示肾脏淀粉样变性，κ轻链型。根据外院肾脏病理，高度考虑肾脏淀粉样变性。系统性轻链(AL)型淀粉样变性，肾外可累及心脏、肝脏、肠道及皮肤等器官；常有血、尿FLC的异常及M蛋白阳性。该患者入院后查血FLC正常，血和尿M蛋白均阴性，皮肤和肠黏膜活检刚果红染色及轻链染色均阴性；尽管心脏MRI提示左心室心内膜下及室间隔延迟强化，细胞外容积稍增高，可能为淀粉样变性累及心脏，但心脏超声及心肌标志物均正常，不符合心脏淀粉样变性的诊断标准，无肾外脏器受累证据；骨髓细胞学检查无明显异常，免疫分型结果提示有少量MPC，但MPC并不一定会导致脏器损伤。为进一步确诊，8月5日该患者再次肾活检。

我科肾活检刚果红染色阳性，肾脏淀粉样变性诊断明确；肾组织免疫荧光提示κ轻链染色阳性，电镜下肾小球系膜区、内皮下及上皮侧均可见特征性淀粉样纤维丝，因此肾脏轻链型的淀粉样变性明确；结合骨髓细胞学检查，排除多发性骨髓瘤(MM)可能。此外，患者肾组织免疫荧光染色还可见IgG阳性，进一步分型为IgG1，其分布范围与κ轻链一致，考虑肾脏为轻重链淀粉样变性。此外，患者肾小球系膜区有节段IgA沉积，并且电镜下肾小球系膜区可见中高密度电子致密物沉积，但患者病程中始终无血尿，且经免疫抑制剂治疗后尿检持续无缓解，我们认为系膜区的电子致密物为非特异性沉积的IgA可能性大，其致病性仍有待进一步观察。

最后诊断(1)系统性轻重链(AHL)型肾淀粉样变性,慢性肾脏病1期；(2)2型糖尿病；(3)高脂血症；(4)高尿酸血症；(5)胆囊结石。

确诊后，予BCD方案化疗(硼替佐米1.3 mg/m2+地塞米松 20 mg+环磷酰胺注射剂 300 mg/m2，第1、4、8、11天)2个疗程。化疗过程顺利，复查尿蛋白及SCr稳定，Alb逐渐升高至正常，疗效有待进一步观察。

讨 论

淀粉样变性是指蛋白质的异常折叠形成的不溶性纤维沉积在细胞外而导致的一类疾病。组织上表现为刚果红染色阳性，偏振光下呈特征性的苹果绿双折光。目前已知的淀粉样前体蛋白有36种之多。其中免疫球蛋白相关的淀粉样变性是最常见的系统性淀粉样变性类型。约75%的免疫球蛋白相关的淀粉样变性累及肾脏，出现蛋白尿，伴或不伴肾功能损伤[1-2]。绝大多数免疫球蛋白相关的淀粉样变性的淀粉样纤维丝由单克隆轻链片段组成，即AL型淀粉样变性。极少数淀粉样纤维丝由重链片段组成，即重链(AH)型淀粉样变性，或由重链和轻链片段共同组成，即AHL型淀粉样变性，肾AHL型淀粉样变性约占所有类型肾淀粉样变性的4.2%[3]。

AHL型淀粉样变性的发病率极低，目前国内外多为个案报道(表1)，肾脏AHL型淀粉样变性病例数报道最多的为2013年Nasr等[4]报道的11例患者。其中Sethi等[5]曾在2010年报道过1例59岁男性，M蛋白类型为IgA-κ；3例AH/AHL型淀粉样变性曾在2012年报道过，具体不详[6]。这11例中同时累及心脏、神经及胃肠道的各1例，累及肝脏的2例，无2个及以上肾外脏器的累及。AHL型淀粉样变性心脏受累较AL型淀粉样变性更少，但是镜下血尿更常见。表1总结个案报道中11例AHL型淀粉样变性的资料(包括1例重复病例)，AHL型淀粉样变性主要见于老年男性(10例)，年龄在57～83岁，8例患者有肾脏受累，6例心脏受累；7例累及单个器官，2例累及2个器官，2例累及3个器官。7例骨髓有异常单克隆细胞，6例有血差异轻链(dFLC)的异常。受累轻/重链类型分别为： IgG-λ 7例，IgA-κ 2例，IgG-κ和IgA-λ各1例。肾脏受累的患者，5例(62.5%)起病表现为肾病综合征，3例(37.5%)为中等量蛋白尿，仅1例有镜下血尿，7例(87.5%)SCr异常，另1例SCr在正常值上限。我们的病例为48岁中年男性，仅肾脏受累，有中等量蛋白尿，不伴镜下血尿及肾功能的损害。

既往报道病例提示，AHL型淀粉样变性最常累及肾脏，其次为心脏，几乎不累及皮肤脂肪，很少累及胃肠道及外周神经，本例患者经筛查，无皮肤脂肪、胃肠道及心脏受累，最后经过重复肾活检确诊。因此，对有明确受累器官(如肾脏、心脏)等进行活检，可以提高这类患者的诊断率。与AL型淀粉样变性不同的是，AHL型淀粉样变性皮肤脂肪和胃肠道活检敏感度不高。此外，通过激光微分离技术进行质谱分析能提高AHL型淀粉样变性的诊断率[4]，但是受到技术条件等的限制，免疫荧光染色在AHL型淀粉样变性的诊断上仍有十分重要的地位。

目前大多数的研究者认为，Ig相关的淀粉样变性中，异常的前体蛋白主要来自于循环中的MPC，前体蛋白与组织的亲和力不同，累及不同的器官。因为在大多数的患者骨髓中能发现MPC，其表型与血和/或尿中检测到的异常蛋白的表型一致，在AHL型淀粉样变性也是如此[5,7-10]，属于单克隆免疫球蛋白病相关的肾脏损害(MGRS)范畴。因此，其治疗也借鉴于MM[11]。表1中除了1例仅累及肺部的做了局部切除手术，1例治疗情况不详外，其他患者均接受了化疗。

表1 既往关于系统性轻重链(AHL)型淀粉样变性的个案报道

因为Ig相关的淀粉样变性(包括AL、AH及AHL型淀粉样变性)的MPC负荷不高，而且肾脏不是引起患者早期死亡的重要因素，治疗方案主要是根据心脏受累程度来确定。通过治疗，达到最佳及最持久的血液学缓解，从而达到器官缓解是治疗的最终目标。目前对于非IgM的MGRS，治疗最重要的药物为蛋白酶体抑制剂，最常用的硼替佐米，在符合条件的情况下，可以考虑进行大剂量马法兰联合自体外周血干细胞移植，以获得更深度及更持久的缓解[12]。此外，免疫调节剂，如沙利度胺、来那度胺等，也可以作为在硼替佐米治疗复发或者不能耐受时的一个选择[11]。近年来，新药的应用，如达雷妥尤单抗、伊沙佐米等，进一步改善了患者的预后[10,16]。

Nasr等[4]发现，AH/AHL型淀粉样变性患者对治疗的肾脏反应往往优于AL型淀粉样变性患者(P=0.02)。7%的AH/AHL型淀粉样变性患者和13%的AL型淀粉样变性患者进展至终末期肾病(ESRD)，且到达ESRD的病程相近，但进入ESRD中位时间两组均未到达(P=0.17)。在接受的治疗类型、治疗血液学反应方面，两组之间没有统计学差异。而表1中，起病时dFLC正常的患者其预后相对较好，而dFLC异常的6例患者，1例治疗2周后因感染死亡，无法评价疗效，余5例患者均获得血液学缓解，3例器官有反应。肾脏方面，4例(50%)肾脏有不同程度的缓解，表现为尿蛋白下降及SCr稳定，3例(37.5%)肾脏无反应，其中2例(50%)最终进入ESRD。值得注意的是，Safadi等[2]报道的2例AHL型淀粉样变性患者治疗后均有血液学有反应，只有1例患者出现尿蛋白下降及SCr稳定，重复肾活检提示，2例患者肾脏的淀粉样纤维丝持续存在，而IgG、IgA及轻链染色均转为阴性。我们报道的病例，诊断时血dFLC正常，采取的BCD方案，目前患者第2疗程已结束，患者血dFLC持续正常，经治疗后尿蛋白无明显下降，SCr稳定，Alb有所升高，肾脏疗效仍有待进一步观察。

小结：本例患者临床表现为中等量蛋白尿，无血尿、高血压及肾功能损害等；肾外无贫血、低血压、心肌标志物异常等表现。骨髓有低负荷的MPC，但血、尿IFE均阴性，血FLC绝对值及比值正常。结合肾活检结果，最终诊断为AHL型淀粉样变性，接受以硼替佐米为基础的方案治疗。AHL型淀粉样变性较AL型淀粉样变性更为罕见，其发病机制与AL型淀粉样变性类似，确诊需要结合临床、病理及血液学检查结果，同时要排除背景疾病，并对受累器官进行评估，无重要脏器受累、累及单个器官的患者预后相对较好。对于临床表现为慢性肾炎综合征的患者，尤其是中老年人，应积极行肾活检确定肾脏病理类型，排查继发因素，避免漏诊及误诊，影响治疗及预后。