沙利度胺缓解阿帕替尼治疗骨与软组织肉瘤不良反应的回顾性研究

卿艳维 胡海燕 刘媛 张霖 杨诚 王琼

血管生成在恶性肿瘤的侵袭和转移过程中发挥十分重要的作用，阿帕替尼是我国首个上市的自研小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( tyrosine kinase inhibitor，TKI )，它能选择性靶向血管内皮细胞生长因子受体( vascular endothelial cell growth factor receptor，VEGFR ) 从而抑制肿瘤血管生成。阿帕替尼已广泛应用于各种实体肿瘤，如胃癌、食管癌、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、肝癌以及骨与软组织肉瘤，能显著改善晚期实体瘤患者的无进展生存期和总生存期。

但限制阿帕替尼临床应用的主要原因之一是药物相关的不良反应，例如顽固腹泻、蛋白尿、手足综合征、口腔溃疡等，这些不良反应轻者影响患者生存质量，重者导致患者水和电解质失衡出现生命危险，患者因耐受不良而减低剂量甚至治疗脱落，从而影响患者的长期生存率。

沙利度胺是一种人工合成的谷氨酸衍生物，曾在欧洲被广泛用于治疗孕妇的恶心呕吐，后来因为其用药会引发罕见的海豹样先天性畸形而被禁，后因对麻风的有效治疗再次用于临床。而后来沙利度胺及其衍生物更是作为免疫调节用药( IMiD ) 被广泛用于治疗肿瘤。

为什么沙利度胺在不同组织细胞类型发挥截然不同的作用呢？早在 2010 年，科学家发现沙利度胺能与 CRBN ( cereblon，E3 泛素连接酶复合体组分之一 ) 直接结合。2014 年科学家证实沙利度胺的衍生物来那度胺，通过 CRBN 诱导多发性骨髓瘤细胞的重要转录因子 IKZF1 和 IKZF3 的降解而发挥抗肿瘤作用。同年 Fischer 等在 Nature 上发表的科研成果表明度胺类药物与 CRBN 结合后，一方面诱导 IKZF1 和 IKZF3 与泛素连接酶复合体的结合而促进其降解，另一方面则可以阻碍 MEIS2( Homeobox protein Meis2 ) 与复合体结合而影响其正常降解。有报道显示，沙利度胺还能抑制免疫细胞产生肿瘤坏死因子-α ( tumor necrosis factor-α，TNF-α )。沙利度胺作为免疫调节剂和抗血管生成药物不仅广泛用于血液系统恶性肿瘤和炎性疾病，还对克罗恩病有着显著的疗效。沙利度胺还是肿瘤恶液质的指南用药之一。

除了发挥抗肿瘤作用，沙利度胺还能有效缓解肿瘤化疗引起的药物相关性副作用和不良反应。Liu等发现在消化道肿瘤中，与单纯给予 mFOLFOX7化疗方案相比，沙利度胺联用能降低恶心和呕吐的发生。Yu 等的研究也发现，沙利度胺能有效预防非小细胞肺癌 GP 方案化疗所致的恶心呕吐。Wang 等分析了 14 个随机对照试验，发现沙利度胺可以作为辅助药物或者潜在的备选药物用于治疗化疗引起的恶心呕吐。目前沙利度胺治疗化疗引起的药物相关性副作用和不良反应主要集中在恶心、呕吐、腹泻等胃肠道副作用，其它不良反应的缓解作用在肿瘤患者 EGFR-TKI 的治疗中有报导。而沙利度胺与阿帕替尼联用的效果，除有 1 例病例报道称沙利度胺能有效缓解肺癌患者阿帕替尼治疗引起的手足综合征外，其它报道很少，尤其在骨与软组织肉瘤中还未见报道。因此在骨与软组织肉瘤患者中，回顾分析沙利度胺与阿帕替尼联用对其不良反应的缓解作用。

资料与方法

一、纳入标准与排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 2017 年 1 月至 2019 年12 月，上海市第六人民医院、上海市第九人民医院、长征医院、江西省中医院收治的 14～70 岁骨与软组织肉瘤患者；( 2 ) 病理明确诊断者；( 3 ) 接受阿帕替尼联合沙利度胺治疗者；( 4 ) 接受含蒽环类方案化疗后进展或不能耐受化疗；( 5 ) 无法进行手术切除的进展期患者；( 6 ) 体力活动状态 ( performance status，PS ) 0～1 分；( 7 ) 无重要脏器功能衰竭；( 8 ) 临床资料完整者。

2. 排除标准：( 1 ) 阿帕替尼联合化疗的患者；( 2 ) 存在任何重度和 ( 或 ) 未能控制疾病的患者；( 3 ) 分组前 28 天内接受了重大外科治疗、切开活检或明显创伤性损伤；( 4 ) 6 个月内发生过动 / 静脉血栓事件；( 5 ) 伴有瘤栓的患者。

二、一般资料

本研究共纳入 54 例，分为实验组 ( 阿帕替尼联合沙利度胺治疗 )，对照组 ( 阿帕替尼单药治疗 )。对照组男 12 例，女 15 例，平均年龄 ( 29.58±6.17 )岁。实验组男 14 例，女 13 例，平均年龄 ( 26.16±7.33 ) 岁 ( 表 1 )。

表1 患者临床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients

三、方法

对照组患者接受阿帕替尼 500 mg 每天 1 次 ( 江苏恒瑞医药股份有限公司 H20140103 )，实验组在阿帕替尼每天 1 次给药的同时，给予沙利度胺每晚1 次 ( 常州制药厂有限公司 H32026129 )。用药期间记录患者不良反应。

四、评价标准

根据不良事件通用术语标准 CTCAE 5.0，评判阿帕替尼及阿帕替尼联合沙利度胺的不良反应。

结 果

总不良反应率：对照组 32.51%，实验组15.23%，差异有统计学意义 (< 0.001 )。

Ⅲ 级及以上不良事件总发生率：对照组 2.26%，实验组 0%，差异有统计学意义 (< 0.001 )。

白细胞减少：对照组 48.15%，实验组 18.52%，差异有统计学意义 (= 0.020 )；对照组 Ⅲ 级及以上不良反应率 7.41%。

血小板减少：对照组 25.93%，实验组 3.70%，差异有统计学意义 (= 0.023 )；对照组 Ⅲ 级及以上不良反应率 3.70%。

腹泻：对照组 40.74%，实验组 14.81%，差异有统计学意义 (= 0.036 )。

蛋白尿：对照组 74.07%，实验组 29.63%；差异有统计学意义 (= 0.001 )；对照组 Ⅲ 级及以上不良反应率 7.41%。

手足综合征：对照组 62.96%，实验组33.33%；差异有统计学意义 (= 0.015 )；对照组 Ⅲ级及以上的不良反应率 14.81% ( 表 2 )。

表2 两组患者不良反应情况Tab.2 Adverse reactions of the two groups

讨 论

已报道的 TKI 治疗引发的副作用包括高血压、骨髓功能抑制、手足综合征以及胃肠功能紊乱。这些副作用往往导致治疗方案被迫改变，影响治疗效果，延长住院时间，增加治疗费用以及降低患者的生存质量，从而大大减弱 TKI 的临床优势。

腹泻是传统化疗和 TKI 治疗引起的主要副作用之一，一直以来没有得到足够的关注和有效的控制。然而，频繁和严重的腹泻会妨碍患者的治疗耐受，也会导致水和电解质紊乱甚至威胁患者的生命。Govindarajan 等发现在结直肠癌患者中，沙利度胺能有效缓解伊利替康引起的恶心和迟发性腹泻等胃肠道毒副反应，作用机制可能是沙利度胺影响了伊立替康在体内的代谢。Ren 等报道，在 1 例进展期肺癌患者中沙利度胺能显著缓解阿帕替尼引起的手足综合征。Tosi 等发现，在多发性骨髓瘤患者进行自体干细胞移植前进行沙度利安前导性治疗有助于患者肾功能的恢复。此外，沙利度胺还被用于缓解肿瘤患者的口腔溃疡症状。

沙利度胺可以加速促炎因子 TNF-α mRNA 的降解，低剂量的沙利度胺可诱导人白血病细胞发生凋亡。Kim 等的研究指出沙利度胺能选择性抑制 CD4Teff 细胞的增殖，Skorka 等发现在慢性淋巴细胞白血病 ( chronic lymphocytic leukemia，CLL ) 患者中，沙利度胺能通过调控 NF-kappaB 来限制 Treg 细胞的活性。在多发性骨髓瘤细胞中，沙利度胺类免疫调节药物能下调干扰素调节因子 4( interferon regulatory factor 4，IRF4 ) 来发挥其抗肿瘤活性。

总结来看，沙利度胺的作用主要体现在免疫调节及降低肿瘤患者化疗引起的毒副反应两个方面。前人的研究表明沙利度胺能够显著缓解 EGFR-TKI治疗的不良反应，而在 VEGFR-TKI 的不良反应治疗中沙利度胺的作用还不明确，尤其在骨与软组织肉瘤中还未见报道。本研究通过回顾性分析，发现沙利度胺与阿帕替尼联用能有效缓解患者的腹泻、手足综合征、肾功能不良、蛋白尿等不良反应，差异有统计学意义 (< 0.05 )，显著提高患者对药物的耐受性。而对呕吐、食欲下降、皮疹、口腔黏膜损伤、肺部损伤等不良反应无缓解作用，差异无统计学意义 (> 0.05 )。本研究也没有发现沙利度胺增加阿帕替尼肝功能损坏、皮疹等不良反应。本研究主要的不足是：( 1 ) 回顾性分析；( 2 ) 样本量不够大。后续还须经随机对照临床试验的验证。