同时性多中心骨肉瘤一例报道并文献复习

韩奇秀 朱岩 樊根涛 朱杰 蔡猛 周光新

同时性多中心骨肉瘤 ( synchronous multifocal osteosarcoma，SMOS )，是指患者初次确诊骨肉瘤时，全身的骨骼中出现 > 1 处骨肉瘤病灶；经过对原发骨肉瘤有效的治疗后出现骨骼骨肉瘤的病例称为异时性多中心骨肉瘤 ( metachronous multifocal osteosarcoma，MMOS )。但出于对 SMOS 发病机制的不同看法，当前对于多中心肉骨肉瘤 ( multifocal osteosarcoma，MOS ) 的诊断标准尚存在争议。部分研究者认为 MOS 是多个原发病灶，而内脏受累作为单病灶转移的特征与之相悖，认为应该排除内脏转移的病例。但另一部分学者认为多中心骨肉瘤是一种快速转移的极端情况。SMOS 的发生率很低，根据诊断标准的不同，其患病率在不同研究中也有差异，近来国内一份临床回顾研究显示其发病率在所有骨肉瘤患者中约 2.1%，此研究中剔除了内脏受累病例。如果研究中将内脏累及的病例纳入统计，那么发病率的计算将会有所升高，如欧洲1 篇临床回顾分析中 MOS 病例约占全部骨肉瘤病例的约 3.6%。现报道我院经治 1 例初诊伴有肺转移的 MOS，并结合文献复习纳入的 166 例病例总结 SMOS 的临床特征，探讨 MOS 发病机制、治疗与预后。

临床资料

患者，男，53 岁，2021 年 4 月 12 日，因“左下肢疼痛 3 月余”入院。入院查体见患者左下肢外侧存在压痛、叩击痛，同时患者存在左髋关节屈曲活动受限，伴有屈髋活动后疼痛加重。血液生化检查中见碱性磷酸酶 ( alkaline phosphatase，AKP )水平明显提高 ( 1012 U / L )，乳酸脱氢酶 ( lactate dehydrogenase，LDH ) 水平明显提高 ( 371 U / L )，X 线片显示左侧股骨上段骨质骨密度增高及小片状骨密度影，伴有放射状絮状骨膜反应 ( 图 1a )。MRI检查显示左股骨上段异常信号、周围软组织影；左侧髂骨散在小圆形长 T、T影；左侧盆腔近髂骨处小片状 T、T低信号影；考虑转移 ( 图 1b )。后行PET / CT 进行全身转移情况评估，显示左股骨上段、多个椎体及附件、右侧锁骨头、右侧部分肋骨及骨盆见 FDG 代谢升高，右肺斜裂区 FDG 代谢增高，双肺及胸膜散在多发斑片、不规则结节影，T下缘水平硬膜囊内 FDG 代谢增高 ( 图 1 )。影像学检查结果显示，本例病灶 ≥ 5 处，分别位于左股骨、骨盆、脊柱 ( T，T，S)、右锁骨和右第 7～9 肋骨。

图1 患者入院时的影像学表现 a：术前左股骨近端正位 X 线片示左侧股骨上段骨质骨密度增高，髓腔密度不均，骨小梁结构紊乱，股骨上端见小片状骨密度影，见放射状絮状骨膜反应；b：术前髋部 MRI 影像示左股骨上段异常信号，周围存在软组织影，左侧髂骨、盆腔近髂骨处少量异常信号；c：术前髋部 CT 三维重建影像：d、e：术前 PET / CT 影像，提示全身多处转移灶；f：术前肺部 CT 影像示肺内多发结节影；g：骶骨 MRI 影像学提示骶骨转移图2 左股骨近端病灶切开活检病理 ( HE×200 )，示高级别骨肉瘤Fig.1 The imaging findings of the patient at admission a: AP X-ray of the left proximal femur before the operation showed increased bone mineral density, heterogeneous medullary cavity density, disordered trabecular bone structure, and small patch signal of bone density in the upper femur as well as radial flocculent periosteal reaction; b: Preoperative MRI image of the pelvis showed abnormal signals in the upper segment of the left femur surrounded by signals of soft tissue, and some abnormal signals at the left ilium and pelvis; c: Three-dimensional CT reconstruction image of the pelvic before operation; d - e: Preoperative PET / CT images suggested multiple metastases throughout the body; f: Preoperative CT image showed multiple nodules in the lungs; g: MRI image of the sacrum suggested sacral metastasesFig.2 Pathological image of the the left proximal femur lesion ( HE × 200 ), showing high-grade osteosarcoma

为明确诊断，对患者左股骨近端行切开活检术，术后切除标本的病理检查显示为骨肉瘤( 图 2 )。免疫组化显示：SATB2 ( 2+ )，S100 ( - )，STAT6 ( - )，SOX10 ( - )，SMA ( - )，Desmin ( - )，CD34 ( -，血管 + )，CKpan ( - )，SSX ( - )，Ki-67 热点区 60% + ( 图 2 )。病理确定后患者及其家属拒绝手术治疗，分别于 2021 年 4 月 21 日、5 月 19 日、6 月17 日、7 月 14 日、9 月 1 日，行“API”方案化疗。2021 年 8 月，影像学检查提示左股骨病灶进展，双侧髂骨、腰椎、骶尾椎、左髋臼多发斑片状高密度影 ( 图 3 )。目前患者仍化疗治疗及随访中，生命体征较为平稳，截至 2021 年 11 月随访 7 个月。

图3 下肢血管 CTA 三维重建示左股骨病灶进展，双侧髂骨、腰椎、骶尾椎、左髋臼多发斑片状高密度影Fig.3 Three-dimensional CTA reconstruction of the lower extremity blood vessel showed the progress of the left femoral lesion and multiple patchy high-density signals of the bilateral ilium, lumbar spine, sacrococcygeal vertebra and left acetabulum

资料

一、检索方法

以关键词“multifocalosteosarcoma”检索 PubMed数据库，并使用“多中心骨肉瘤”，“多灶性骨肉瘤”，“多发性骨肉瘤”关键词检索知网、万方、维普等中文数据库，2001～2021 年的相关文献。检索到的文献多以个案报告形式出现，病例大多不超过 10 例，另有 2 篇较大样本量的回顾性临床研究，分别为 56 例和 42 例。阅读全文后排除继发性骨肉瘤病例及 MMOS 病例，本次共检索到文献27 篇 166 例。

二、研究内容与方法

文献复习的内容包括：性别、年龄分布、主要病灶位置、病灶数目、AKP 与 LDH 水平，并按照治疗方法与 Amstutz 分型分组统计生存时间。将患者所有数据录入 EXCEL 表格，对于缺少某一项或几项的患者，在相应的位置给予空缺，对涉及此条目的统计分析则不纳入此病例。

三、检索结果

27 篇文献，166 例，男 108 例 ( 65.1% )，女58 例 ( 34.9% )，男女病例比例为 1.86∶1，平均确诊年龄为 17.39 岁。

其中 104 例有明确病灶数目，62 例未获得明确病灶数目。2 处病灶者 30 例 ( 28.8% )，3 处病灶者15 例 ( 14.4% )，4 处病灶者 16 例 ( 15.4% )，≥ 5 处病灶者 43 例 ( 41.3% )。有明确主要病灶位置的病例共 157 例 ( 9 例未报道主要病灶位置 )，其中位于股骨 90 例 ( 57.3% )，胫骨 36 例 ( 22.9% )，肱骨 19 例( 12.1% )，腓骨 3 例 ( 1.91% )，脊柱 3 例 ( 1.91% )，骨盆 3 例 ( 1.91% )，胸骨 1 例 ( 0.6% )，根骨 1 例( 0.6% )，锁骨 1 例 ( 0.6% )。

文献报道了患者血清 AKP 水平者共 73 例( 99 例未报告 AKP 水平 )，其中 AKP升高者 66 例 ( 90.4% )，指标正常者 7 例 ( 9.6% )；共有 16 例报道了血清 AKP 的具体数值，排除 1 例疑似异常数值后 ( 45 177 U / L )，15 例血清 AKP 平均( 3468.5±1843.1 ) U / L。

文献报道了患者血清 LDH 水平者共 54 例( 112 例未报道 LDH 水平 )，其中 LDH 升高者38 例 ( 70.4% )，指标正常者 16 例 ( 29.6% )；共 11 例报道了血清 LDH 的具体数值，11 例血清 LDH 平均水平为 ( 1264.9±703.8 ) U / L。

四、治疗与预后

38 例检索到有明确治疗方案与预后( 其中部分文献无具体预后时间，无法纳入分析 )；其中放弃治疗者 3 例，平均生存 6 个月；仅进行化疗者 13 例，平均生存 10.5 个月；化疗合并放疗者 4 例，平均生存 11.3 个月；手术 + 化疗者 18 例，平均生存 14.6 个月 ( 图 4 )。

图4 不同治疗方法对应的 SMOS 患者生存时间Fig.4 Survival time of SMOS patients with different treatment

检索到 Amstutz 分型与预后关系者共 27 例，其中 Ⅰ 型 17 例，平均生存10.5 个月；Ⅱ 型 10 例，平均生存 11.3 个月。

讨 论

一、概念与分型

MOS 的概念最早由 Silverman提出且报道了1 例。该患者确诊时全身骨骼中存在多处骨肉瘤病灶，且此例在诊断时即存在肺内骨肉瘤转移病灶。

Amstutz研究者对概念进行了补充，认为MOS 诊断时应当不伴有内脏转移，同时应当排除全身代谢性骨病、Paget 病、放射治疗、除骨肉瘤外其它肿瘤病史。Amstutz对 MOS 的分型的主张现被广泛应用，他主张将 MOS 归纳为三型：Ⅰ 型与 Ⅱ 型指多发病灶出现间隔在 6 个月内，称为同时性 MOS 或 SMOS，其中 Ⅰ 型患者年龄 < 18 岁。Ⅲ 型称为异时性 MOS 或 MMOS，指多发病灶出现间隔时间不少于 6 个月。现通常认为，诊断 MOS 应该排除继发性骨肉瘤的可能，应当排除全身代谢性骨病、Paget 病、放射治疗、除骨肉瘤外其它肿瘤病史。SMOS 指患者初次确诊骨肉瘤时，全身的骨骼中出现 > 1 处骨肉瘤病灶；而将经过对原发骨肉瘤有效的治疗后，再次出现骨骼骨肉瘤的病例称为 MMOS。但针对是否应该排除存在肺转移的病例仍存在争议，这涉及了对发病机制的不同理解，也是下文需要讨论的。

由图5表明，随着溶液矿浆浓度升高，溶液中金的浸出率逐渐升高。当矿浆浓度为25%时，浸出曲线趋向于平缓，综合考虑金的浸出率和试验效率，选择最佳矿浆浓度为25%，此时金的浸出率为98.23%。

二、发病机制理解的争论与诊断标准的冲突

自 SMOS 概念提出以来，一直存在着对 SMOS发病机制的不同观点，即 SMOS 究竟是多个原发病灶还是一种特殊的转移病灶。而关于发病机制理解的冲突对后续的 SMOS 概念的归纳更新也不可避免地制造了矛盾，即 SMOS 的诊断是否应该排除存在内脏转移的情况。

27 篇文献中，除 6 篇未涉及发病机制的讨论外，其余 21 篇均认为发病机制尚存在一定争议；在针对 SMOS 究竟为多中心原发病灶还是骨转移灶的特殊形式的问题上，其中5 篇作者未表达的明确倾向，余 16 篇均倾向于 SMOS 为一种骨转移灶的特殊情况。因而可以认为目前学界主流观点较倾向于 SMOS并非为多中心起源。

部分研究者认为 SMOS 是多个原发病灶，其主要原因为骨转移发生率很低，有研究表明大约9%，故初诊时即发现多个病灶的病例，倾向于该患者出现了多个原发病灶；他们还持这样一种观点：肺部被广泛认为是最容易发生转移的部位，肺部未发生转移的病例倾向于尚未发生过转移。但正如文献复习中展示的，目前大多数学者认同SMOS 是一种特殊的转移情况。首先，恰与上述研究者观点论据相悖的是，骨转移的概率并没有特别低，没有低至不可能短时间出现多个骨转移灶；而临床上通常无法发现的微观转移病灶的发生率则更高，有研究表明骨肉瘤患者存在微观病灶的概率可能高达 85%。其次，在不存在肺转移的情况下，仍有很多单灶骨肉瘤病例发生转移的现象。Batson研究发现，椎静脉系统可以绕开肺血管系统进行大量的血液交换，从而为骨肉瘤不经肺的扩散提供了解剖基础。这种转移方式也被近期许多研究认同。同时有研究认为骨肉瘤也可通过淋巴结进行转移，同样可以绕开肺血管系统。可见，持 SMOS 为多中心原发病灶的主要论据都存在明显的缺陷。此外，SMOS 中不同的病灶对化疗的反应性都是接近的，这也从侧面说明他们似乎是同源的。同时，目前为止的研究尚未发现 SMOS 不同的病灶间存在组织学上的差异；有测序研究表明，不同病灶之间的组织细胞是同源的，这从基因的层面有力支持了该研究中 SMOS 系单原发病灶转移产生。另外，MOS 虽有多处病灶，但患者初诊时的主诉部位多位于四肢骨一处，其中最常见的部位为股骨，这与经典骨肉瘤类似，似乎也暗示着 MOS 存在着明确的主病灶，其它病灶可能为转移而来。

综上所述，目前大多数研究者倾向于 SMOS 为单中心原发病灶快速转移的特殊情况，因而 SMOS的诊断不应当排除存在内脏转移的情况。本例患者就诊时即发现多处骨骼内骨肉瘤病灶，尽管包含肺转移，但仍应当诊断为 SMOS。

三、临床特征

依据不同的病例纳入标准，MOS 在骨肉瘤中的发病率有所变化，大约为 2.1%～3.6%。本次文献复习收录的 166 例中，男 108 例 ( 65.1% )，女 58 例( 34.9% )，男女比例为 1.86∶1，这表明不同性别中的总发病率也存在着一定程度的偏倚，既往大量病例统计的研究表明男性较女性的发病率高，约1.60%～2.73%∶1，这与本研究结论相符。同时本研究的 SMOS 平均确诊年龄为 17.39 岁，这同单病灶骨肉瘤类似，发病年龄的最高峰也多见于青春期，与既往研究相符。

文献复习分析显示 SMOS 的病灶数以 5 处及以上居多 ( 41.3%，43 / 104 )，其次为 2 处 ( 28.8%，30 / 106 )。既往有报道病灶 ≥ 5 处的病例可至少占总病例数的一半。本次文献复习中有明确主要病灶位置的病例共 157 例 ( 有 9 例未报道主要病灶位置 )，其中位于股骨 90 例 ( 57.3% )，胫骨 36 例( 22.9% )，肱骨 19 例 ( 12.1% )，腓骨 3 例 ( 1.91% )，这表明 SMOS 的主要病灶好发于四肢长骨，尤其偏好于股骨，这与既往研究相符，也与本例相符。本例 AKP 的水平明显高于正常值 ( 1012 U / L )，LDH也显示出同样的趋势 ( 371 U / L )。而本次文献复习中也发现了类似的现象，其中血清 AKP 的平均水平为( 3468.5±1843.1 ) U / L，血清 LDH 的平均 ( 1264.9±703.8 ) U / L。

四、治疗与预后

SMOS 的预后情况很差，通常被认为在确诊后几个月内就可导致患者死亡。本次文献复习中，放弃治疗的患者平均生存时间 6 个月；仅进行化疗的患者平均生存时间 10.5 个月；进行化疗合并放疗的患者平均生存时间 11.3 个月；进行规范的手术 + 化疗方案治疗的患者共 18 例，平均生存14.6 个月。Bacci 等报告 42 例 MOS，其中 35 例在 2 年内死亡，生存期 > 5 年者仅 3 例；但若通过手术联合化疗的方式达到肿瘤的完全切除状态，平均生存时间有明显提升 ( 上述 3 例 )，其余病例平均生存期也达 23 个月。刘巍峰团队收治的 56 例中，例 1、例 2、例 5 和例 10 的 10 年生存率分别为53.8%、15.7%、10.4% 和 10.4%。其认为化疗和手术可提高生存率，是否规范化疗是影响 SMOS 生存的独立预后因素。可见 MOS 预后很差，且相较单灶骨肉瘤预后不良；手术 + 化疗的方案是目前最为可取的治疗手段。文献复习中化疗的方案基本延续单灶骨肉瘤的一线化疗方案。

许多研究均表明病灶数影响着 MOS 的预后，这似乎表明，通过积极的手术对病灶肿瘤数目的削减对预后可能是有意义的。但另一方面，病灶数量大的患者对治疗的依从性往往较差，这可能对结果的分析造成影响。

本次文献复习结果，显示 Ⅰ 型 17 例，平均生存 10.5 个月；Ⅱ 型 10 例，平均生存 11.3 个月，未表现出明显差异。多数研究者，如刘巍峰团队认为 Ⅰ 型与 Ⅱ 型预后的差异无统计学意义。

五、展望新的治疗

因 SMOS 病灶数较多，常常无法真正达到完全手术切除，靶向药物被广泛应用；同时 SMOS 多病灶之间的同源性，也使得靶向治疗更有意义。Yin等认为装载多柔比星与帕米膦酸聚乳酸纳米粒子可以作为治疗多灶性恶性骨溶解的新型辅助治疗。Chen 等通过对青少年骨肉瘤全基因测序的研究，认为体细胞 CNVs 是 SMOS 基因的主要异常之一，而体细胞 SNVs 是单灶骨肉瘤的主要异常；张浩强等通过对临床样本的测序研究，认为多发骨肉瘤恶性程度较高的原因可能与为抑癌基因及耐药基因的 CNV 变异有关，这些可能对后续精准医学治疗提供方向。Baranowska-Kortylewicz 等提出可以通过靶向放射性治疗药物有效治疗 SMOS。同时，基于SMOS 多病灶之间的同源性，单灶骨肉瘤靶向药物的不断进展对 SMOS 的治疗革新也有重要的意义。

本例拒绝行手术治疗，因而采取了单纯化学治疗的手段。通过本文献复习，笔者认为应当与患者及家属对手术方案的收益沟通明确，建议患者行更积极的手术治疗方案；结合靶向药物治疗可能对预后有积极的影响。

本研究作为回顾性分析，其病例年限、地域跨度较大，治疗方法存在不均一性，同时部分病例存在某些数据丢失，这将不可避免产生偏移。目前关于 SMOS 的研究均系回顾性分析，且样本量不够充分，同时缺乏证据等级更高的相关临床试验等研究，这也对结论的可靠性造成一定影响。

现阶段 SMOS 的预后较单灶骨肉瘤始终存在较大差距，缺乏更加科学有效的治疗手段与策略，这也鞭策学界应该对发病机制有更深刻的理解，并寻找更有针对性的治疗。