18F-FDG PET/CT代谢参数对ⅡB期宫颈癌放化疗疗效的预测价值

孙方丽 卢秋萍 吴能娴 莫琳嵋 宋红林

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科

宫颈癌是世界上第四大常见女性恶性肿瘤，全球每年估计有56万例新发和31万例死亡病例，其中85%以上的病例发生在发展中国家[1]。据统计我国每年新增宫颈癌病例约14万例，死亡约3.7万例[2]。宫颈癌2018 FIGO分期是妇科肿瘤临床诊疗中采用的主要分期系统，其中早期宫颈癌治疗疗效较好，Ⅰ期患者5年生存率可达90%，但Ⅱ期患者5年生存率仅为56%[3]。在宫颈癌2018 FIGO分期中，ⅡB期被定义为肿瘤超越子宫，有宫旁浸润，但未达阴道下1/3或骨盆壁[4]。目前对于ⅡB期宫颈癌患者，临床上主要采用根治性手术或同步放化疗治疗，但两种治疗手段各有利弊，最佳治疗方式尚有争议[5]，因此探索ⅡB期宫颈癌可能获益的治疗手段及预测放化疗疗效成为该领域研究的热点之一。18F-FDG PET/CT是将反映解剖结构形态的CT和体现组织糖代谢摄取的PET图像融合的影像技术，目前广泛应用于恶性肿瘤诊断、分期、疗效监测及预后评估等。与其他影像学技术相比，PET/CT不仅能提供放射性药物分布图像，还能提供定量评估[6]。既往研究显示，18F-FDG PET/CT代谢参数在预测恶性肿瘤治疗效果中具有重要意义[7]，但其与宫颈癌患者放化疗疗效的关系鲜有报道。本研究探讨18F-FDG PET/CT代谢参数在预测ⅡB期宫颈癌放化疗疗效中的作用，以期为患者的个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾分析2018年5月至2020年8月在广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科行同步放化疗的29例ⅡB期宫颈癌患者的资料。纳入标准：⑴经病理活检确诊为宫颈癌；⑵2018 FIGO分期为ⅡB期；⑶未进行过相关疾病的任何治疗,包括手术、放疗或化疗；⑷无影像学检查禁忌证，放化疗前1周内行PET/CT检查，影像学资料完整；⑸患者无放化疗禁忌证。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

所有患者均行同步放化疗，放疗同时用顺铂单药同步化疗，40 mg/m2，静脉滴注，1次/周，共4～5次。采用医用直线加速器6 MV-X线进行盆腔外照射放疗，盆腔引流区计划临床靶区体积（planning clinical target volume，PCTV）剂量为1.8 Gy/28 f，总剂量为 50.4 Gy；外照射结束后给予高剂量192Ir三维近距离后装治疗5次，6 Gy/次，1～2次/周。

1.3 18F-FDG PET/CT显像

所有患者治疗前采用Discovery 710 PET/CT（Gneral Electric公司）行18F-FDG PET/CT检查。常规检测血糖，注射显像剂18F-FDG前患者血糖水平 ＜150 mg/dL，18F-FDG 给 药 剂 量 5.55 MBq/kg（0.15 mCi/kg），18F-FDG由日本住友HM-10HC回旋加速器生产，放化纯度＞95%。检查前，患者安静休息约60 min，排空小便后进行PET/CT显像。扫描范围从颅顶到股骨中上段，由7或8个床位组成，每个床位2.0 min。采用有序子集期望最大化迭代重建算法，采用后重建高斯滤波器（3 mm全宽半最大值）对PET图像进行散射校正和重建。

1.4 18F-FDG PET/CT诊断及图像分析

PET图像中18F-FDG分布符合生理性葡萄糖代谢特点及18F-FDG排泄特征，融合图像对位良好，则为合格PET/CT图像。所有PET/CT图像均由两名具有核医学工作经验的主治以上职称医师使用后处理工作站（GE aw4.6）按随机顺序进行阅读和分析，工作站根据感兴趣区（region of interest，ROI）测量出病灶最大标准摄取值（maximum standardized uptake values，SUVmax）、平均标准摄取值（average standardized uptake values，SUVavg）、最小标准摄取值（minmum standardized uptake values，SUVmin）、峰值标准摄取值（peak standardized uptake values，SUVpeak）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）、病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）。

1.5 随访和评价标准

治疗完成后1个月开始复查，2年内每3个月复查1次，3～5年内每6个月复查1次。复查内容包括妇科检查、胸部CT线、肿瘤标志物测定、宫颈脱落细胞学检查、腹盆腔 CT、MRI成像、PET/CT等。随访截至2021年4月。放化疗疗效根据治疗后结果评价，同步放化疗后存在肿瘤残留，且在治疗结束6个月内宫颈活检病理证实为肿瘤残留定义为放化疗抵抗；同步放化疗后达完全缓解（complete response，CR）：肿瘤完全消失，肿瘤标志物正常，超过6个月定义为放化疗敏感。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据分析。采用Shapiro-Wilk法对计量资料进行正态性检验，服从正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验；分类资料用n（%）表示，组间比较用Fisher确切概率法。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，以最大约登指数确定用于预测放化疗疗效的最佳阈值并计算相应的敏感度、特异度和准确度。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共29例ⅡB期宫颈癌患者纳入分析，其中放化疗敏感组共18例，放化疗抵抗组11例。平均年龄（57.14±8.25）岁（范围：38～73岁）。两组患者年龄、产次、孕次、月经初潮、病理类型的差异均无统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组宫颈癌患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups of patients with cervical cancer

2.2 18F-FDG PET/CT代谢参数在放化疗敏感组和放化疗抵抗组中的比较

正态性检验显示，SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin服从正态分布，TLG和MTV不服从正态分布。放化疗敏感组SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin值与放化疗抵抗组比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。放化疗敏感组TLG、MTV水平明显高于放化疗抵抗组（P=0.025，0.009）。见表2。

表2 ⅡB期宫颈癌患者18F-FDG PET/CT代谢参数与放化疗疗效的关系Tab.2 Relationship between18F-FDG PET/CT metabolic parameters and the efficacy of chemoradiotherapy in patients with stage ⅡB cervical cancer

2.3 18F-FDG PET/CT代谢参数预测放化疗疗效的价值

ROC曲线结果显示，SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin的ROC曲线下面积均小于0.5，表示没有预测价值。TLG和MTV的ROC曲线下面积分别为0.753、0.793。进一步分析发现，MTV预测放化疗疗效的敏感度、特异度和准确度分别为77.8%、81.8%和79.3%；TLG分别为66.7%、81.8%和75.3%。见图1和表3。

图1 18F-FDG PET/CT代谢参数预测ⅡB期宫颈癌放化疗疗效的ROC曲线Fig.1 ROC curves of18F-FDG PET/CT metabolic parameters for predicting the efficacy of chemoradiotherapy for stage ⅡB cervical cancer

表3 18F-FDG PET/CT代谢参数预测ⅡB期宫颈癌放化疗疗效的价值Tab.3 The value of18F-FDG PET/CT metabolic parameters in predicting the efficacy of chemoradiotherapy for stage ⅡB cervical cancer

3 讨论

目前手术及放疗依然是治疗宫颈癌的重要手段，其中以顺铂为基础的同步放化疗是包括ⅡB期在内的局部晚期宫颈癌的标准治疗方案[8]。然而，放疗容易对盆腔器官产生放射性损伤，而且经同步放化疗治疗后仍有22%～41%的患者面临肿瘤复发[9],这种治疗反应的差异可能与肿瘤组织对同步放化疗的内在反应及内在敏感性密切相关。因此，预测放化疗疗效对制定个体化治疗决策意义重大，如筛选出放化疗抵抗的患者，不仅可以降低这种低效果治疗方式带来的毒副作用，还能使其避免丧失手术机会。ⅡB期宫颈癌肿瘤病灶大、肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞乏氧、肿瘤微环境、细胞间交互作用等多种因素导致了肿瘤内FDG空间摄取的非均匀性[10]。上述因素也可能是放化疗抵抗以及肿瘤难以治愈且易复发的重要因素。既往研究报道，18F-FDG摄取值与肿瘤细胞缺氧、增殖活性、数目及所在的微环境等有关，而18F-FDG PET/CT在显示肿瘤细胞代谢方面具有更高的诊断敏感度、特异度[7，11]。因此，18F-FDG PET/CT相关代谢参数在预测放化疗疗效方面可能具有更好的临床应用价值。

18F-FDG是目前临床上应用最多的PET/CT追踪显像剂。FDG是葡萄糖类似物，肿瘤细胞膜上葡萄糖转运蛋白对18F-FDG转运速率相对较快，肿瘤组织对18F-FDG的摄取浓度也高于正常组织数倍。18F-FDG在肿瘤细胞内经己糖激酶作用转变为6-磷酸-18FFDG，使其不能转化为果糖-6-磷酸而滞留在肿瘤细胞内，在PET/CT上表现为异常浓聚[12]，因此在18F-FDG PET/CT上可获取肿瘤组织的代谢活性信息。TLG、MTV、SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin 是 常 用的18F-FDG PET/CT代谢参数。在晚期食管癌研究中发现，基线较高的SUVmax患者疗效优于基线SUVmax低的患者[13]，但李建城[14]等研究却得出相反结论。本研究观察接受同步放化疗的ⅡB期宫颈癌患者治疗前18F-FDG PET/CT代谢参数与放化疗疗效的关系，结果显示SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin未能反映放化疗疗效，与崔凯[15]等研究结果相似。考虑可能与SUV相关代谢参数只反映肿瘤部分代谢活性而未能完全反映整体肿瘤负荷和肿瘤生物学特性相关。

如前所述，反映肿瘤整体负荷的指标在治疗疗效预测中准确性也可能更高。在18F-FDG PET/CT代谢参数中，MTV和TLG是反映整个肿瘤的代谢参数，其中MTV代表肿瘤组织中异常代谢活性组织的体积，能良好地反映整个肿瘤的代谢负荷。TLG包含了肿瘤体积与糖酵解程度，是反映肿瘤代谢活性的综合参数。段东奎等[16]研究显示MTV是预测食管癌近期疗效的独立危险因素。居热提·阿扎提等[17]也报道MTV对食管恶性肿瘤患者的放化疗疗效有预测价值。LIMA等[18]发现MTV和TLG是预测局部晚期宫颈癌放化疗疗效的预测因素，其中MTV是放化疗疗效的最佳预测因子。本研究也得到了类似结果，其中TLG和MTV预测ⅡB期宫颈癌放化疗疗效的临界值分别为73.98和6.17，AUC分别为0.753和0.793，提示TLG和MTV在预测ⅡB期宫颈癌患者放化疗疗效中均具有较好效能，且与 SUVmax、SUVavg、SUVpeak、SUVmin相比更有预测价值。

本研究存在以下局限性。本研究为回顾性队列研究，可能存在选择偏倚；PET/CT成本较高致使纳入的样本量仍较少，18F-FDG PET/CT能否成为个体化治疗的临床使用方案还需要进一步行多中心、大样本研究证实。

综上所述，18F-FDG PET/CT代谢参数可用于ⅡB期宫颈癌患者的放化疗疗效预测，其中MTV、TLG在其预测放化疗疗效中具有较好的效能，可能是预测放化疗疗效潜在的有效指标。