立体定向放射治疗肝脏转移瘤的临床疗效

王梓萌 向作林

作者单位：200120 上海 同济大学附属东方医院肿瘤放射治疗科

肝脏是恶性肿瘤发生转移的主要靶器官，其中40%～50%的成人原发癌中会出现肝转移，最常见的是结直肠癌起源[1]。转移性肝肿瘤的标准治疗手段是手术，但由于就诊时疾病已处于晚期或因年龄及内科基础疾病等因素往往失去手术治疗机会，因此局部治疗（如射频消融、肝动脉栓塞化疗和无水酒精注射等）常成为手术的替代治疗手段[2]。在传统放疗年代，受技术等原因限制，放疗较少用于肝癌治疗。近几十年来，随着三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）、调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、图像引导放疗（imageguided radiation therapy，IGRT）和立体定向放射（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等技术的出现，放疗在肝癌治疗中的应用不断增加[3]。其中，SBRT技术不仅可以在肿瘤靶区内进行高剂量精准放疗，还能使靶区周边剂量迅速跌落，从而有效降低危及器官所受辐射，因此已被广泛应用于各类实体瘤的治疗[4]。已有文献报道SBRT治疗肝脏转移瘤的有效性和可行性[5-7]，但有关SBRT治疗肝脏转移瘤的研究较少。本研究回顾性分析同济大学附属东方医院肿瘤放射治疗科收治的43例采用SBRT治疗的肝脏转移瘤患者的临床资料，探讨SBRT治疗肝脏转移瘤的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2016年12月至2020年5月同济大学附属东方医院肿瘤放射治疗科收治的43例肝脏转移瘤患者。纳入标准：⑴肝脏病灶经病理证实为转移瘤，未经病理诊断的患者通过CT、MRI或PET/CT等影像学检查证实；⑵无严重内科疾病如心力衰竭晚期、脑卒中等；⑶肝脏病灶未接受任何方式的放疗；⑷肝功能不超过正常值上限3倍（谷丙转氨酶和谷草转氨酶均不超过120 U/L）；⑸临床随访资料完整；⑹卡氏评分（karnofsky performance score，KPS）≥70分；⑺年龄＞18岁。本研究经同济大学附属东方医院伦理委员会批准，所有患者均知情且签署知情同意书。

1.2 放射治疗方法

所有患者均取仰卧位，真空袋固定。采用4D-CT或呼吸门控技术进行CT模拟定位，图像扫描层厚为2.5 mm。利用CT等影像学检查结果勾画肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV），外放3～5 mm形成计划靶区（planning target volume，PTV）。43例患者共包括58个病灶接受SBRT（瓦里安公司的Edge直线加速器），总剂量为36～70 Gy，分割次数为5～10次，1天1次，1周5次，治疗计划由Eclipes 13.5软件系统完成，治疗相关参数见表1。采用6 MeV光束，非均准模式（flattening filter free，FFF），选用容积调强或适形调强技术，处方剂量的98%等剂量线覆盖PTV体积的90%以上，100%等剂量线完全覆盖GTV。治疗前由放射肿瘤医师使用锥形束CT核准肝脏病变位置。

表1 加速器的治疗参数Tab.1 Parameters of accelerator

1.3 疗效评价及随访

根据RECIST标准[8]评价患者肝脏病灶的局部反应情况。局部进展定义为治疗病灶大小增加超过20%，局部控制定义为治疗病灶消失、缩小或治疗病灶大小增加少于20%。总生存期定义为自接受放疗至患者死亡或随访截止的时间，局部控制时间为自放疗开始至治疗的病变进展或随访截止的时间，无进展生存期为自放疗开始至疾病进展或随访截止的时间。根据CTCAE 5.0版[9]和RTOG急性放射损伤分级标准[10]评估与放疗相关的不良反应。放疗前及放疗期间，所有患者接受常规体格检查和血液学检查，了解病灶变化及不良反应情况。治疗结束后每3个月随访1次，随访内容包括体格检查、血液学检查以及CT、MRI影像学检查等。

1.4 生活质量评估

放疗3～6个月后，采用EQ-5D-5L生活质量量表[11]评估患者的生活质量。EQ-5D-5L包括两个部分：⑴EQ-5D健康描述系统，包括5个维度，即行动能力、自我照顾能力、日常活动能力、疼痛或不舒服以及焦虑或抑郁；每个维度分为5个水平，即没有任何困难、轻微困难、中度困难、严重困难、极度困难或不能。根据中国人口的TTO（trade-off time）模型换算效用得分，最低分为0分，最高分为1分，得分越高表明患者的生活质量越高。⑵EQ视觉模拟量表（EQ-VAS），该量表是一个具有0～100分刻度的视觉尺，患者在视觉尺上对自己的健康状况进行评价并打分，得分越高表明患者对自己的健康状况越满意。生活质量量表的随访方式为电话随访。本研究已获得EQ-5D-5L量表中国大陆电话版本的授权许可。

1.5 统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行数据分析，采用Kaplan-Meier法统计患者的总生存率、局部控制率、无进展生存率，Log-rank检验分析不同因素与预后的关系。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

所有患者均顺利完成治疗，随访截至2020年8月1日，中位随访时间为15.6个月（范围：2.0～31.9个月）。43例患者中，男性24例，女性19例；28例为结直肠癌原发。33例患者采用50 Gy/10次的分割模式，中位GTV为3.2 cm3，中位生物等效剂量（biological equal dose，BED）为75 Gy。患者基线资料见表2。

表2 43例肝脏转移瘤患者的临床资料及其与预后的关系Tab.2 Clinical data of 43 patients with liver metastases and its relationship with prognosis

2.2 临床疗效

2.2.1 总生存情况 43例患者的总生存期为2.0～31.9个月，中位总生存期为26.4个月，1年、2年总生存率分别为78.0%和55.4%，见图1。截至随访结束，死亡13例，死因为肿瘤进展或肿瘤并发症。Log-rank分析结果显示，KPS评分90分、80分、70分患者的2年生存率分别为67.1%，35.7%，31.2%，差异有统计学意义（P=0.021），见图 2C；GTV≤3.2 cm3和＞3.2 cm3患者的2年生存率分别为62.8%和46.7%，差异有统计学意义（P=0.024），见图2E；不同年龄、性别、分期等患者的生存曲线差异均无统计学意义（均P＞0.05），见图2。

图1 43例肝脏转移瘤患者的总生存期曲线Fig.1 Overall survival curve of 43 patients with liver metastases

图2 基于不同临床特征的总生存曲线Fig.2 Overall survival curve based on different clinical features

2.2.2 局部控制情况 截至随访日，所有患者的局部控制时间为2.4～40.5个月，58个病灶中共有7个病灶局部进展，1年、2年、3年局部控制率分别为86.0%、86.0%、86.0%，见图3。Log-rank检验结果显示，不同年龄、性别、KPS评分、分期等患者的局部控制率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见图4。

图3 58个病灶的局部控制情况Fig.3 Local control of 58 lesions

图4 基于不同临床特征的局部控制曲线Fig.4 Local control curve based on different clinical features

2.2.3 无进展生存情况 截至随访日，所有患者的无进展生存期为1.0～31.9个月，共31例患者出现疾病进展，中位无进展生存期为7.2个月，1年、2年无进展生存率分别为27.6%，5.9%，见图5。Log-rank检验结果显示，T分期为1～2和3～4的患者1年无进展生存率分别为53.3%和17.1%，差异有统计学意义（P=0.023）；不同年龄、性别、KPS评分、分期等患者的无进展生存率差异均无统计学意义（均P＞0.05），见图6。

图5 43例肝脏转移瘤患者的无进展生存曲线Fig.5 Progression-free survival curve of 43 patients with liver metastases

图6 基于不同临床特征的无进展生存曲线Fig.6 Progression-free survival curve based on different clinical features

2.3 不良反应

所有患者均顺利完成放疗，治疗中及治疗后均未出现Ⅲ级及以上的急性和晚期不良反应。治疗期间共15例患者出现Ⅰ～Ⅱ级不良反应，包括食欲减退6例、疲劳6例、骨髓抑制3例、肝脏疼痛1例，其中Ⅱ级不良反应包括食欲减退3例、疲劳和骨髓抑制各1例，以上患者经给予对症处理后好转。

2.4 生活质量

本研究共收集了33份生活质量问卷，10例受访者未完成问卷。EQ-5D健康描述系统的平均效用得分为0.848（标准差=0.277），EQ-VAS平均得分为74.03（标准差=20.096）。EQ-5D-5L量表5个维度调查结果显示，17例（17/33，51.5%）患者未报告在这5个维度中的任何问题；13例患者报告疼痛/不适问题（13/33，39.4%），9例患者报告焦虑/抑郁（9/33，27.3%），3例患者报告自我照顾能力方面问题。见图7。

图7 EQ-5D-5L量表5个维度的分布情况Fig.7 The distribution of 5 levels in EQ-5D-5L questionnaire

3 讨论

自1951年瑞典学者Leksell教授首次提出立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）概念以来，SBRT技术被不断探索和应用。SBRT是在SRS基础上引入调强、容积调强及图像引导等新技术的一类治疗技术，目前已在脑[12]、肝[13]、骨[14]等多个部位应用。SBRT治疗肝脏转移瘤相比传统全肝放疗具有剂量高、靶区小等优势，在提高局部控制率的同时还能有效降低放射性肝损伤的发生率，给肝脏的放射治疗带来新的契机。目前，射波刀SBRT技术也被广泛应用于临床治疗，如刘春雷等[15]报道射波刀治疗结直肠癌肝转移患者3年生存率为72.5%，1年及以上局部控制率为86.2%。潘雪峰等[16]报道射波刀治疗肝脏转移瘤1年、2年、3年生存率分别为57.8%、25.3%、14.5%，1年局部控制率为58.2%。本研究共纳入43例接受SBRT治疗的肝脏转移瘤患者，其中33例患者采用50 Gy/10次的分割模式，1年、2年的总生存率分别为78.0%，55.4%；1年、2年、3年局部控制率分别为86.0%，86.0%，86.0%；1年、2年无进展生存率分别为27.6%，5.9%，且不良反应以Ⅰ～Ⅱ级为主，未发现Ⅲ级及以上不良发应。IWATA等[17]纳入18例使用SBRT治疗的肝脏肿瘤患者（包括12例转移性肝癌），采用50～55 Gy/10次的分割模式，1年总生存率和局部控制率分别为94%和86%，同样未发现Ⅱ级及以上不良反应。由此可见，SBRT技术在治疗肝脏转移瘤患者中具有良好的疗效。但是本研究与上述文献相比，虽然取得了相似的局部控制率，但总生存率较低，考虑这一差异可能是由本研究纳入病例均为晚期转移性肝癌患者所致。

EQ-5D-5L量表作为衡量癌症患者生活质量的量表之一，已在全世界广泛使用，其有效性和可信度已得到验证。然而，对于接受SBRT治疗的肝脏转移瘤患者生活质量的研究仍鲜见报道。2018年，第一项使用EQ-5D-5L评估中国农村癌症幸存者生活质量的研究显示，EQ-5D平均效用得分为0.841（标准差=0.233），EQ-VAS平均得分为70.35（标准差=18.80）[18]。在加拿大的一项癌症幸存者生活质量研究中，EQ-5D效用得分的平均值±标准误差为0.81±0.004[19]。本研究在放疗后3～6个月后，采用EQ-5D-5L量表评估肝脏转移瘤患者的生活质量，结果显示EQ-5D平均效用得分为0.848（标准差=0.277），EQ-VAS平均得分为74.03（标准差=20.096），整体结果令人满意。这些结果也表明，接受SBRT治疗的肝脏转移瘤患者具有较好的生活质量。

综上所述，SBRT治疗肝脏转移瘤可以获得较高的局部控制率且患者生活质量良好，是无法手术或不能使用其他局部治疗患者可选的替代方案。但本研究为单中心回顾性研究，且样本量有限，未来仍需大样本的前瞻性随机对照研究进一步评价SBRT治疗肝脏转移瘤的局部控制情况及远期疗效。如何选择合适的病例，从而使患者临床获益最大化，也值得深入研究和探讨。