术前慢性疼痛对胸腔镜下肺癌根治术患者术后认知功能的影响

薛吉导，陈春辉，孙 娟

据报道，近年来肺癌在中国乃至全世界的发病率均呈持续增长态势，已成为了人类癌症死亡的主要原因之一，与吸烟、遗传易感性、环境污染、肺部慢性感染等因素有关［1-2］。目前手术治疗仍是肺癌的主要治疗手段，其中胸腔镜下肺癌根治术已逐渐取代开胸肺癌根治术，虽被证实具有创伤小、恢复快的优势，但由于该手术可影响呼吸循环的生理功能，因而术后存在一定并发症，故容易影响患者的认知功能，致使患者出现术后认知功能障碍 （postoperative cognitive dysfunction，POCD）［3］。POCD属一种严重影响患者术后恢复的术后脑功能紊乱综合征，诱发因素和主要发病机制尚未完全明确，以记忆功能、认知、定向等脑功能障碍为主要临床表现，症状严重者可能出现神志及人格改变［4］。以往报道认为癌症相关的手术除了手术类型之外，手术时间、围手术期疼痛、麻醉相关因素（麻醉方式及麻醉药物）等均是POCD的危险因素，但目前尚无报道分析术前慢性疼痛对胸腔镜下肺癌根治术患者术后认知功能的影响［5］。尤其是术前慢性疼痛对胸腔镜下肺癌根治术患者术后POCD的影响，目前缺乏相关研究报道。为此，本研究旨在探讨术前慢性疼痛对胸腔镜下肺癌根治术患者术后认知功能的影响，旨在为改善患者术后认知功能提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取南京中医药大学江阴附属医院2017年1月～2019年12月择期全麻下行胸腔镜下肺癌根治术患者122例为研究对象。纳入标准：年龄40～60岁，体质量指数（BMI）18.90～24.80 kg/m2，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ级（体格、发育及营养情况良好，器官功能正常，围术期死亡率0.06%～0.08%）或Ⅱ级（除外科疾病外合并轻度合并病，功能代偿健全，围术期死亡率0.27%～0.40%）；无冠心病、高血压病及糖尿病病史；既往无服用镇静药或抗抑郁药史；入组前3个月内未参与其他任何临床试验研究。排除标准：心、肺、肝、肾严重合并症及手术禁忌证；CT及骨扫描提示远处转移；各种原因所致术中大出血、恶性心律失常等危急重症；合并免疫、内分泌系统疾病史；患有中枢神经系统和心理疾病史；合并其他原发性恶性肿瘤或肿瘤转移者；出凝血功能异常；既往合并认知功能障碍；术前接受过放、化疗及抗生素治疗；术前使用阿片类药物；改变术式；大手术或二次手术史；酗酒史；存在严重视力或听力障碍或无法交流者。术前存在慢性疼痛（术前存在3个月以上慢性癌痛，主要为肺癌侵及胸膜所致胸痛以及肺尖部肿瘤侵及臂丛的肩臂部疼痛）者进入观察组，术前不存在慢性疼痛者进入对照组。本研究经本院医学伦理委员会批准；患者自愿签署知情同意书。

1.2方法 所有患者常规术前准备，禁食6～8 h，禁水4 h。患者入手术室后，连接德国飞利浦MP70型多功能监测仪，常规监测体征，充分肌松后行双腔支气管插管。所有患者常规行胸腔镜下肺癌根治术，术中靶控输注丙泊酚（血浆靶浓度2～3 μg/ml）与瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030199）（血浆靶浓度2～5 μg/ml）维持麻醉，间断静注阿曲库铵 （江苏盛迪医药有限公司，国药准字H10970367）0.3 mg/kg维持肌松，脑电双频谱指数（bispectral index，BIS）40～60。术毕缝皮时停用静脉麻醉药，患者自主呼吸及意识基本恢复后将气管导管拔除。术后患者均送入麻醉复苏室持续观察2 h。术毕即行静脉自控镇痛，舒芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171）3 μg/kg均用生理盐水配成100 ml溶液，单次剂量1 ml，锁定时间15 min，背景输注速度1 ml/h。当疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）＞3分时自控追加舒芬太尼1 ml。

1.3 观察指标 筛选符合入选标准的受试者，统计患者性别、年龄、BMI、ASA分级、TNM分期、病理类型、文化程度，记录围手术前相关参数（包括手术时间、麻醉时间、苏醒时间、拔管时间、首次追加舒芬太尼时间、舒芬太尼总用量），分别于术前及术后24 h、术后2周、术后6周、术后3个月，采用VAS评分法（分级标准：Ⅰ级：无疼痛，0分；Ⅱ级：轻度疼痛，1～3分；Ⅲ级：中度疼痛，4～6分；Ⅳ级：重度疼痛，7～10分）及神经心理学量表测试（SKT量表）评估其疼痛程度及认知水平，并分析两组POCD发生率［6-7］。当VAS评分≥4分（Ⅲ或Ⅳ级）且持续时间≥6周视为慢性疼痛，POCD诊断参考国际POCD协作组推荐的诊断标准，患者术后出现明确的精神错乱、人格改变、焦虑、记忆受损等情况［8］。

1.4 统计学处理 所有数据应用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，符合正态分布、方差齐性时计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采取秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析 本研究共纳入择期全麻下行胸腔镜下肺癌根治术患者122例，随访完全者102例，失访率为16.39%，其中术前存在慢性疼痛的45例患者进入观察组，其余术前不存在慢性疼痛的57例患者进入对照组。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组肺癌患者一般资料比较［例（%），±s］

表1 两组肺癌患者一般资料比较［例（%），±s］

项目 观察组（n=45） 对照组（n=57） χ2/t值 P值性别 男20.001 0.981 3（51.11） 29（50.88）女22（48.89） 28（49.12）年龄（岁） 49.56±7.12 49.70±7.25 0.098 0.922 BMI（kg/m2） 22.20±1.80 22.80±1.60 1.779 0.078 ASA分级 0.056 0.813Ⅰ级 25（55.56） 33（57.89）Ⅱ级 20（44.44） 24（42.11）TNM分期 0.018 0.893Ⅱ期 29（64.44） 36（63.16）Ⅲ期 16（35.56） 21（36.84）病理类型 1.475 0.688腺癌 25（55.56） 35（61.40）鳞癌 13（28.89） 17（29.82）小细胞癌 4（8.89） 2（3.51）腺鳞癌 3（6.67） 3（5.26）文化程度 0.010 0.995小学及初中 17（37.78） 22（38.60）高中及中专 15（33.33） 19（33.33）大专及以上 13（28.89） 16（28.07）

2.2 围手术前相关参数分析 两组手术时间、麻醉时间、苏醒时间、拔管时间、首次追加舒芬太尼时间、舒芬太尼总用量比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表2 两组肺癌患者围手术前相关参数比较（±s）

表2 两组肺癌患者围手术前相关参数比较（±s）

组别 例数 手观察组 45 11对照组 57 11术时间（min） 麻醉时间（min） 苏醒时间（min） 拔管时间（min） 首次追加舒芬太尼时间（min） 舒芬太尼总用量（μg）7.42±8.85 133.05±12.95 11.64±2.84 13.36±2.56 64.85±8.35 64.32±7.16 6.65±8.35 130.37±11.96 11.70±3.04 13.70±2.45 68.50±9.98 61.87±6.88 t值 0.450 1.083 0.102 0.682 1.969 1.754 P值 0.653 0.281 0.919 0.497 0.052 0.083

2.3 手术前后VAS分级分布变化 术前，观察组所有患者均有中度以上疼痛（Ⅲ或Ⅳ级），对照组所有患者均无疼痛或仅有轻度疼痛（Ⅰ或Ⅱ级），两组VAS分级分布比较差异有统计学意义（P＜0.05）；术后24 h、术后2周、术后6周和术后3个月，两组VAS分级分布情况比较差异无统计学意义（P＞0.05，表3）。

表3 两组患者手术前后VAS分级分布情况比较［例（%）］

2.4 手术前后SKT认知评分变化 术前，观察组SKTⅠ、Ⅵ、Ⅶ部分评分显著低于对照组，两组间其余部分评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；术后24 h观察组SKTⅥ、Ⅶ部分评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后2周观察组SKTⅤ、Ⅶ部分评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后6周观察组SKTⅠ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ部分评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后3个月观察组SKTⅦ部分评分显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。

表4 两组患者手术前后SKT认知评分比较（分，±s）

表4 两组患者手术前后SKT认知评分比较（分，±s）

组别 例数 SKTⅠ SKTⅡ SKTⅢ SKTⅣ SKTⅤ SKTⅥ SKTⅦ SKTⅧ SKTⅨ术前观察组 45 13.42±3.8对照组 57 10.34±2.7 t值 4.747 P值 0.000 0 3.12±1.21 8.14±2.35 18.25±4.56 16.05±4.80 10.50±2.65 15.43±4.23 1.52±0.70 0.12±0.05 5 3.10±1.66 7.29±2.28 16.75±4.28 14.28±4.29 8.90±2.17 11.96±2.52 1.80±0.84 0.11±0.04 0.068 1.844 1.707 1.963 3.353 5.147 1.797 1.122 0.946 0.068 0.091 0.052 0.001 0.000 0.075 0.264术后24 h观察组 45 12.41±3.12 3.02±1.63 6.60±1.95 16.50±4.52 15.30±3.34 12.56±3.47 15.42±3.56 2.16±1.07 0.25±0.12对照组 57 11.43±2.75 2.64±1.65 5.98±1.47 14.90±3.71 14.24±2.65 10.14±2.27 12.23±2.54 1.79±0.82 0.24±0.11 t值 1.684 1.161 1.831 1.964 1.788 4.242 5.277 1.978 0.438 P值 0.095 0.248 0.070 0.052 0.077 0.000 0.000 0.051 0.662术后2周观察组 45 11.65±2.63 2.34±1.16 6.02±1.43 14.88±3.37 15.04±3.76 11.27±2.63 13.87±3.96 0.94±0.46 0.19±0.09对照组 57 11.02±2.61 1.93±0.97 5.98±1.32 14.58±3.86 12.40±2.44 10.19±3.05 10.97±2.74 1.00±0.48 0.20±0.08 t值 1.206 1.944 0.146 0.412 4.283 1.885 4.364 0.638 0.593 P值 0.231 0.055 0.884 0.681 0.000 0.062 0.000 0.525 0.554术后6周观察组 45 11.65±2.33 1.75±0.87 6.02±1.20 14.25±3.85 14.36±3.47 11.75±2.96 14.28±2.87 1.15±0.56 0.18±0.08对照组 57 9.85±2.64 1.90±0.94 5.57±1.23 13.79±3.65 12.45±2.33 10.37±2.04 11.65±2.35 1.30±0.64 0.17±0.07 t值 3.599 0.827 1.854 0.617 3.317 2.782 5.089 1.241 0.673 P值 0.001 0.410 0.067 0.539 0.001 0.006 0.000 0.218 0.503术后3个月观察组 45 11.00±2.10 1.85±0.92 6.02±1.45 15.27±6.34 13.10±3.58 11.32±2.01 14.02±2.55 0.74±0.36 0.14±0.06对照组 57 10.25±2.36 1.78±0.88 5.80±1.67 13.59±3.41 11.95±2.47 10.58±2.14 11.26±2.63 0.80±0.38 0.13±0.05 t值 1.672 0.391 0.700 1.713 1.916 1.781 5.333 0.810 0.918 P值 0.098 0.697 0.486 0.090 0.058 0.078 0.000 0.420 0.361

2.5 POCD发生情况 术后3个月内，观察组POCD发生率为11.11%（5/45），对照组POCD发生率为12.28%（7/57），差异无统计学意义（χ2=0.033，P=0.856）。

3 讨论

慢性疼痛是一种复杂的身心疾病，发生率高达12.00%～30.00%，包括认知障碍、躯体痛觉异常、负性情绪（痛情绪）等多个方面，不仅严重影响患者的生活质量，还会给社会造成严重的经济负担［9-10］。大量报道表明，慢性疼痛患者常伴有认知能力的下降，如难以集中注意力、记忆力下降、执行功能欠佳等；而术前认知能力的下降又是POCD的独立危险因素，但术前慢性疼痛对胸腔镜下肺癌根治术患者术后认知功能是否有影响目前尚无报道［11-12］。因此，本研究选择全麻下行胸腔镜下肺癌根治术患者，探讨术前慢性疼痛对术后早期认知功能的影响。

SKT评分是目前临床应用较为广泛的评价认知功能的方法之一，主要由9个子测试组成，其中Ⅱ、Ⅷ、Ⅸ部分主要测试患者记忆力，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ部分主要测试患者注意力。本研究中，采用SKT评分来评估两组患者手术前后认知水平，发现观察组术前SKTⅠ、Ⅵ、Ⅶ部分评分较对照组低，提示慢性疼痛本身会导致认知功能减退，尤其是注意力方面会出现持续性损害，与Ding等［13］报道结论相符，推测可能与慢性疼痛可经改变大脑内部疼痛神经网络“Pain Matrix”的功能、结构影响自上而下的认知调控有关。此外，本研究中，对于术后24 h时SKTⅥ、Ⅶ部分评分和术后2周SKTⅤ、Ⅶ部分评分以及术后6周SKTⅠ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ部分评分和术后3个月SKTⅦ部分评分，观察组均明显低于对照组，提示术前慢性疼痛会影响胸腔镜下肺癌根治术患者术后认知功能，且主要集中在注意力方面。注意力通常是慢性疼痛患者认知功能中最先受影响的一项，持续疼痛刺激可能会改变大脑内部疼痛神经网络功能及结构，损害自上而下的认知调控能力，进而影响注意力表现。而观察组术后SKT评分大体上虽持续降低，但仍较相同随访节点的对照组高，即使术后24 h、术后2周、术后6周和术后3个月两组VAS分级分布情况无明显变化，但观察组认知功能仍较对照组差，进一步证实疼痛会影响认知功能，且长期慢性疼痛可能已引起中枢神经系统结构性及功能性改变，即使疼痛显著缓解或消失，短期内认知功能仍无法恢复到正常状态。另外疼痛相关感觉产生的心理、神经过程均是痛觉相关情感障碍发生的重要连接通路，且由于时间较长，痛觉信息的持续刺激不断加强不愉快的程度，视觉、听觉等外界刺激、痛觉感受器以及自主反应或惊吓等身体感觉过程互相影响产生痛觉体验，而认知功能障碍的出现与疼痛产生的情绪变化有密切关系，且与疼痛类型的不同无关，因此仍可能持续影响一段时间患者的精神心理及认知情况。对照组术后24 h认知功能仅轻度恶化，但2周后基本恢复至术前，且之后随访中并无明显变化。笔者认为，手术创伤及疼痛会导致固有免疫系统被激活，致使促炎细胞因子大量释放，引起神经传递功能改变，促使神经凋亡并激活星形胶质细胞，小胶质细胞产生大量谷氨酸盐、自由基等，最终引起神经损伤，最终导致认知能力下降。

POCD属一种中枢神经系统功能紊乱性疾病，多出现于手术或麻醉后，临床主要表现为记忆力、注意力、定向力、思维反应能力、学习能力下降，多数患者术后数周或数个月内能恢复，部分患者症状持续数年，发病机制仍未完全明确，可能与脑损伤、中枢神经递质系统损害、丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和免疫系统紊乱等有关［14-15］。Qin等［16］报道肺癌根治术中利用单肺通气技术进行肺隔离，可导致通气侧肺大量炎症因子释放，非通气侧肺复张后基于缺血再灌注损伤情况下可引起氧化应激反应，诱发大脑认知相关区域损伤。Shi等［17］报道肺癌根治术患者POCD发生率高达31.90%～33.30%，与高龄、受教育程度、手术麻醉、手术应激、术后镇痛所致脑血流供应变化、呼吸功能改变等有关。本研究两组患者一般资料（包括年龄、受教育程度等）及围手术前相关参数并无明显变化，排除了高龄、受教育程度、麻醉方式、麻醉药物、手术时间对术后POCD的影响。102例胸腔镜下肺癌根治术患者POCD发生率仅为11.76%，显著低于上述报道结论，这可能与本研究目标人群平均年龄较小有关；其中对照组POCD发生率为12.28%，而观察组POCD发生率仅为11.11%，提示术前慢性疼痛并不会增加胸腔镜下肺癌根治术患者POCD发生率。推测原因，慢性疼痛本身会导致认知功能（主要是注意力方面）的持续性损害，但由于手术后疼痛缓解，致使认知功能改善，因此掩盖了POCD的发生率。而术后即使疼痛得到显著缓解，但3个月内认知功能仍无法恢复到正常状态。

综上所述，术前慢性疼痛虽可影响胸腔镜下肺癌根治术患者术后认知功能，但并不会增加术后POCD发生率；而术后即使疼痛显著缓解，但短期内（3个月）认知功能仍无法恢复到正常状态，临床应引起足够重视。但考虑本研究纳入样本量偏少，研究时间较短，结果可能存在一定偏差，故今后仍有待于进一步深入研究。