冷冻联合龙珠软膏、派特灵治疗尖锐湿疣疗效观察

马军格,李辉霞,杨长乐,侯 冰,程瑞玲,李立红,玉美花

(1. 邯郸市中心医院，河北 邯郸 056001；2. 邯郸市第七医院，河北 邯郸 056000)

目前，尖锐湿疣是全世界最常见的一种性传播疾病，它是由人类乳头瘤病毒(HPV)感染导致，主要发生在外生殖器及肛门等皮肤及黏膜部位，大多通过性行为传播[1]。本病具有较强的传染性，且容易复发，需长时间反复治疗，严重影响患者的生活质量。近年来尖锐湿疣的发病逐年增加，在我国性传播疾病中排名第二，而且患者主要为年轻人[2]。目前，可以确定的人乳头瘤病毒大约有100多种，其中至少有40种可引起泌尿生殖器感染。HPV病毒可分为高危型和低危型，高危型HPV可感染宫颈、外阴、阴道、肛门及口咽等部位，引起这些部位的癌变或癌前病变，感染低危型HPV(例如HPV6和HPV11)后局部会发生尖锐湿疣及复发性呼吸道乳头瘤病[3]。尖锐湿疣患者超过95%的皮损中均可检出HPV6和HPV11，还有可能检出高危型HPV，此类伴发高危HPV的尖锐湿疣就有可能发展为肿瘤[4]。另外，肛门生殖器部位感染HPV的患者会有更高的风险感染其他类型的性传播疾病，如梅毒、淋病、沙眼衣原体、乙型肝炎、甲型肝炎和HIV等[5]。尖锐湿疣传统的治疗方法为冷冻、激光、电烧灼、微波治疗、外用药物等，但仅能祛除可见疣体，不能清除潜伏期的HPV感染及不能防复发，且存在治疗后伤口出现疼痛、刺激、感染及留瘢等不良反应，严重影响患者身心健康和生活质量，因此寻求一种疗效好价格低的方法成为目前治疗尖锐湿疣的当务之急。笔者根据临床经验并参考既往文献研究，观察了冷冻联合龙珠软膏、派特灵治疗尖锐湿疣的效果，旨在探讨能提高疗效和预防复发的方法,现报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 患者均具有典型的临床表现，符合尖锐湿疣的临床诊断[6]：主要包括多个性伴、不安全性行为、性伴感染尖锐湿疣等流行病学史；发病有一定的潜伏期；皮损最初表现为局部细小丘疹，逐渐增大、增多，呈大的赘生物状如鸡冠、菜花或呈乳头状、团块状等；治疗前1个月内未应用抗病毒药物、干扰素、免疫调节剂及外用药物、相关物理化学治疗等，患者对于治疗及研究知情同意并签署同意书。

1.2排除标准 对本研究药物过敏及过敏体质者，伴免疫系统疾病者，伴梅毒及艾滋病者，伴严重心肝肾功能损害、高血压、糖尿病、精神及神经障碍者，孕妇及哺乳期妇女，不能按时用药或不能按时复查或随访者。

1.3一般资料 本研究对象共80例，均为2019年3月—2020年6月在邯郸市中心医院皮肤科就诊患者，将患者随机分为对照组和观察组各40例。对照组中男23例，女17例；年龄15～67(45.3±2.1)岁；病程(2.8±1.9)个月(1周～6个月)；皮损数目1～22(3.5±1.2)个；皮损直径0.1～4.6(2.5±1.1)cm。观察组中男24例，女16例；年龄16～68(45.1±2.2)岁；病程(2.8±1.7)个月(1周～7个月)；皮损数目2～21(3.6±1.3)个；皮损直径0.1～4.5(2.4±1.2)cm。2组患者的性别、年龄、病程、皮损情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经邯郸市中心医院医学伦理委员会审核。

1.4治疗方法 2组均采用冷冻疗法治疗，治疗前均进行醋酸白试验，以明确亚临床皮损范围。冷冻方法：根据疣体大小及形态取合适大小的棉签，蘸取液氮压疣体至其发白，范围超过疣体2 mm，然后待疣体缓慢解冻为一次冻融，重复此操作3次。冷冻治疗后每周复诊1次，对新出现的疣体同样进行冷冻治疗，直至不再出现新的疣体。对照组冷冻后皮损处外用红霉素软膏覆盖创面，约1 mm厚度，每日2次，每次用药前用干棉签擦净残余药膏，至皮损愈合。观察组冷冻后皮损处涂以龙珠软膏(马应龙药业集团股份有限公司，国药准字Z10950017)，用法同红霉素软膏，待疣体完全脱落后改用派特灵[北京派特博恩生物技术开发有限公司，(玉江)卫消证字[2018]第0001号]外涂以巩固治疗并防止复发。派特灵敷药方法：用醋白试验确定亚临床感染，再用浸有派特灵原液的棉纱湿敷原皮损处10～15 min，每日2次，用3 d停4 d为1个疗程，再用派特灵稀释液(1∶50)湿敷原位及周围皮肤，第1个月每天1次，第2个月和第3个月隔日1次。2组均观察3个月后评估疗效。

1.5观察指标

1.5.1冷冻治疗后不良反应及创面修复情况 观察2组患者冷冻治疗后患处疼痛、水肿、糜烂、感染等不良反应情况，记录皮损疼痛时间、水肿时间、修复时间(指冷冻后皮损表面疣体脱落、表面被新生表皮及黏膜覆盖时间)。

1.5.2临床疗效及复发情况 术后1周进行复查，若无新发疣体以后每2周复查1次，共随访3个月，统计2组治疗效果及复发率。痊愈：治疗后尖锐湿疣的各项症状全部消失，3个月内无复发；显效：治疗后各项症状基本消失，皮损面积减少60%以上；有效：治疗后患者症状有一定改善，皮损面积减少20%～60%；无效：治疗后皮损面积减少20%以下，或者皮损面积扩大。复发：治疗期间及随访3个月内在原发皮损处及其周围出现新生疣体。总有效=治愈+显效+有效。

1.6统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据统计分析。计数资料以例(%)形式表示，组间比较采用2检验；计量资料进行正态性检验，均符合正态分布，以均数±标准差表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1冷冻后不良反应及创面修复情况比较 所有患者皮损处均有不同程度的疼痛及局部水肿甚至起水疱、糜烂、感染情况，患者均能耐受，观察组外用龙珠软膏、对照组外用红霉素软膏处理后不良反应均消失，不影响治疗。观察组冷冻后皮损疼痛时间、水肿时间及修复时间均明显短于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组尖锐湿疣患者治疗后皮损疼痛时间、水肿时间及修复时间比较

2.2临床治疗效果比较 治疗3个月后，观察组总有效率为95.0%，明显高于对照组的77.5%，差异有统计学意义(2=5.16，P<0.05)。见表2。

表2 2组尖锐湿疣患者治疗3个月后疗效比较 例(%)

2.3复发率比较 观察组患者治疗3个月期间复发率为12.5%(5/40)，对照组患者复发率为40.0%(16/40)，2组复发率比较差异有统计学意义(2=7.81，P<0.05)。

3 讨 论

尖锐湿疣为感染HPV引起，主要发生于生殖器、会阴部及肛门等部位，主要通过性接触传播，如直接性接触、手淫等，少数人可通过密切接触尖锐湿疣患者的衣物、生活用品等非性接触途经而感染[7]。感染HPV后是否发生尖锐湿疣皮损，以及病情的进展程度和最终结果主要取决于患者免疫功能的强弱、感染病毒的类型及病毒的载量[8]。HPV感染人体后不进入血液，仅在表皮内扩散增殖引起局部的潜伏感染、亚临床感染或乳头瘤状皮损。有研究发现在性活跃人群中，有80%以上的人群曾感染过一种或多种类型的HPV，其中亚临床感染或潜伏感染患者比例大约为15%，仅有1%的患者表现为典型的尖锐湿疣皮损[9]。90%的肛门生殖器疣是感染了低危型的HPV6和HPV11导致，而且在肛门生殖器疣出现之前或同时就能检出这些类型HPV的存在，有时也能在肛门生殖器疣中检出HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35等类型，这些HPV类型可能会引起重度鳞状上皮内瘤变，结膜、口鼻、咽喉等部位的疣与HPV6及HPV11感染有一定联系[3]。值得注意的是亚临床感染或潜伏感染患者均具有很强的传染性，他们可通过性接触造成自身接种或传染给他人，并在机体免疫功能下降或局部有创伤时发展为显性感染者。目前对HPV亚临床和潜伏感染还没有特异性的诊断方法及对因治疗措施，这些都可导致不能彻底清除感染皮损，造成尖锐湿疣复发频繁[10]。 目前医院外治疗推荐方案为外用0.5%臼毒素鬼酊，或5%咪喹莫特乳膏；医院内治疗包括CO2激光或高频电治疗、液氮冷冻、微波、光动力治疗、30%～50%三氯醋酸溶液、外科手术切除、皮损内注射干扰素等[6]，但仅能去除可见疣体，复发率较高，尖锐湿疣的复发可能与治疗方法、亚临床感染或潜伏感染、患者细胞免疫异常、精神心理因素、不良生活习惯等[10]有关。其中亚临床感染和潜伏感染是目前尖锐湿疣复发的两个重要因素，故尖锐湿疣治疗的一般原则为对患者进行健康教育的同时，及时、彻底地祛除可见疣体，尽可能清除疣体及其周围的亚临床感染和潜伏感染皮损，以减少或预防皮损复发。

冷冻疗法是利用低温的特性作用于病变组织，使组织细胞发生机械性甚至致死性损伤或诱发生物效应如细胞中毒、代谢障碍，从而释放抗原物质，激发免疫反应等以达到治疗目的的方法[11]。但该技术的操作不易标准化，不同操作者由于手法及判断的不同导致治疗效果出现很大差异。有临床研究指出，液氮冷冻治疗尖锐湿疣后1～3个月，其治愈率为44%～75%，复发率为21%～42%[5]。另外该方法虽然操作简单、取材方便、价格低廉，但不可避免地会产生疼痛、水肿、局部水疱及血疱，甚至糜烂等，对于水疱较小者可不予处理，但水疱较大者需吸除疱液后外用药物预防感染及促进伤口愈合。

龙珠软膏为一校验古方，其成分包含人工麝香、硼砂、炉甘石(煅)、硇砂、冰片、人工牛黄、珍珠(制)、琥珀等中药，其功能主治为清热解毒、消肿止痛、祛腐生肌[12]，且龙珠软膏性质柔软、润滑，可以减轻术后创面不适感、抑制皮损处肉芽组织增生、减少分泌物、减轻创面水肿的作用[13]。方中麝香可消肿散结、祛腐生肌;硼砂有解毒消肿之功效，可抑制葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌及白色链球菌等病原微生物，促进生长因子的生成，加速伤口愈合及收敛干燥的作用;炉甘石具有收敛、消肿止痛、防腐生肌之效；硇砂具有消积软坚、化腐生肌功能；冰片有消炎止痛、抗菌作用；牛黄可清热解毒，治疗脓毒疮疖等疾病；珍珠、琥珀有解毒散瘀、生肌止血之功效，局部使用有防腐止痛作用。配合软膏剂型能形成适应伤口愈合的物理环境，有效抑制创面各种常见细菌，防止继发感染，刺激性及不良反应小，可直接涂于皮肤黏膜薄嫩部位，并可长期使用，故对冷冻后皮损外用龙珠软膏可有效消肿止痛、促进伤口愈合。红霉素软膏主要成分为大环内酯类抗生素，用于治疗由细菌引起的轻中度皮肤及软组织感染，相比龙珠软膏作用单一，效果不理想，在消肿止疼、防感染及促愈方面均不及龙珠软膏。

尖锐湿疣中医称为“臊疣”或“瘙瘊”，属于“千日疮”范畴，多认为发病原因为素体不耐，房事不洁，感受秽浊之毒，湿热瘀滞，湿性下趋，其性黏滞，下注皮肤黏膜，蕴久成毒，耗伤气血，脾肾亏损，正气不足致正虚邪恋，导致本病不易治愈[14-15]。故本病的中医治疗原则为清热解毒、除湿及扶正固本。派特灵由具有清热解毒、除湿散结、抗病毒等作用的中药组成，其中金银花、白花蛇舌草可祛湿热、消肿解毒；大青叶成分中的靛蓝、芸苔素及苷类等物质有广谱抗菌和抗病毒功能[16]；苦参可以提高机体免疫力，兼具除湿、祛风、抗病毒功能，可抑制HPV的DNA合成而阻断HPV的生理过程，使疣体逐渐坏死、脱落；鸦胆子含有多种生物碱类、苦味素、油酸等，可选择性作用于肿瘤癌细胞，破坏肿瘤细胞膜和线粒体等，使其发生退行性变及坏死，却不破坏正常细胞，还可以抑制HPV增殖、清除HPV；蛇床子有止痒、杀菌功能；五倍子可收湿敛疮、解毒消肿、抗菌抗病毒；黄芪具有扶正固本、补中益气、增强人体免疫力作用[17]。有研究认为派特灵主要有以下几个方面药理作用[18]：①细胞毒性作用，通过此作用可破坏细胞内的人乳头瘤病毒，抑制病毒的复制与增殖，从根本上杀灭HPV；②表皮剥脱，派特灵通过其轻度表皮剥脱作用，促进疣体及周围潜伏病毒区表皮细胞的脱落；③增强免疫，王玉霞等[19]认为派特灵既可清除和抑制HPV感染，也可增强人体的细胞免疫功能，从而抑制病毒的复制和增殖，达到抵抗HPV感染，预防尖锐湿疣复发的作用。另外派特灵药液渗透性较强，可以快速进入表皮基底层，但不到达真皮层，对真皮及皮下组织无伤害，故不会形成瘢痕[20]。综上所述，派特灵可用于皮肤黏膜及特殊部位，可作用于可见疣体、亚临床感染区和潜伏感染区，不良反应小，无瘢痕形成，疗效明确，适用于复发性CA、物理疗法祛除疣体后的防复发。

本研究显示，观察组不良反应消退时间、伤口愈合时间均短于对照组，总有效率高于对照组，复发率低于对照组，提示用冷冻方法祛除疣体后外用龙珠软膏可尽快消肿止痛、抗炎促愈合，再加用派特灵防复发，既达到治病目的又能减轻患者的不适，降低其经济负担。唐潇潇等[15]报道液氮冷冻联合派特灵治疗肛周尖锐湿疣痊愈率达86.96%，复发率为13.04%，刘翔等[21]报道龙珠软膏对术后创面的止疼、消肿、修复等效果明显，与本研究结果基本符合。

综上所述，冷冻联合派特灵及龙珠软膏治疗尖锐湿疣效果好，不良反应小，伤口愈合快，复发率低，可有效减轻患者经济负担，值得临床推广使用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。