远程缺血后处理治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析

王亚蕾，杨谦，吕建萌，穆艳艳

(1.西安医学院，陕西 西安 710000；2.陕西省人民医院神经内二科，陕西 西安 710000)

0 引言

脑血管病是目前我国老年人最重要的死因之一，给社会及家庭带来沉重的经济负担，而急性脑梗死作为最常见的梗死类型，具有高致残率、高花费等特点[1]。在早期治疗急性脑梗死的措施中，溶栓、取栓、支架置入等方法可恢复脑血流灌注，但易引发缺血-再灌注损伤[2]。

远程缺血后处理(remote ischemic postconditioning，RIP)是指在严重的损伤(如脑梗死)发生之后给予远端肢体一个暂时的，非损伤性的处理，使得机体对损伤产生一定的耐受，进而对严重的损伤产生保护作用[3]。大量基础研究显示，缺血后处理可通过减轻缺血再灌注损伤以减少脑梗死体积，是一种相对新颖、操作简便的具有脑神经元保护作用的操作方法。

目前有多篇关于远程缺血后处理治疗急性缺血性脑梗死的随机对照实验发表，但多为小样本研究，其研究结果可信度不高。且尚未见远程缺血后处理治疗急性脑梗死临床疗效及安全性的系统评价相关文献发表，因此本研究基于 Meta 分析对远程缺血后处理治疗急性脑梗死的多篇RCTs，进行临床疗效和安全性的系统评价以期为远程缺血后处理在急性脑梗死的应用中提供证据支撑。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

远程缺血后处理治疗急性脑梗死的临床RCT研究，语言为中文和英文。

1.1.2 研究对象

急性脑梗死的患者，其诊断标准参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[4]。

1.1.3 干预措施

对照组：标准治疗(如抗板、调脂、改善循环等)；RIP组：标准治疗的基础上加用远程缺血后处理，其具体操作为水银柱血压计袖带加压于上肢，具体压力及循环次数不同文献操作不同。

1.1.4 结局指标

所纳入的研究至少包括以下结局指标之一：①NIHSS评分；②NIHSS评分差值；③mRS评分；④BI指数。

1.1.5 排除标准

动物实验及机制研究的文献；非脑梗死及脑梗死恢复期或后遗症期的；文献全文不可找到的；文献数据不完善的；对同一作者多次研究，则选用数据最全的文献。

1.2 检索策略

以“脑梗死”“远程缺血后处理”主题词及其自由词检索中国知网、万方及PubMed。如：以(Cerebral Infarction) OR (Infarction, Cerebral) OR (Cerebral Infarct)OR (Infarct, Cerebral) AND (remote ischemic postconditioning) OR (Remote Limb Ischemic Conditioning) 检索PubMed。时间均为建库至2021年4月。

1.3 筛选文献

将检索到的文献题录导入NoteExpress文献管理软件，由软件自动筛选排除重复文献，再依据题名及摘要初筛，剩余文献阅读全文后依据纳排标准复筛。以上均由2名研究员完成，意见相左者与第3名研究员讨论决定。

1.4 纳入研究的质量评价

本文所纳入的文献质量评价采用Cochrane偏倚风险评估工具[5]，由2名研究员完成，意见相左者与第3名研究员讨论决定。

1.5 统计学方法

采用Review Man 5.4软件对纳入的文献进行荟萃分析。本文纳入数据均为计量资料，故采用均数差(mean different，MD) 作为效应指标，以MD及95%可信区间(confidence inerval，CI)显示结果。以I2衡量异质性，当各研究间同质(即I2≤50%)时，用固定效应模型(fixed effect model，FE)；当各研究间异质(即I2＞50%)时，用随机效应模型(randomized effects model，RM)。对于纳入文献大于10篇者以漏斗图进行发表偏倚评估。

2 结果

2.1 文献检索

用上述检索策略共检索到530篇文献，其中CNKI 113篇，万方149篇，PubMed 268篇。用NoteExpress软件自动筛查重复文献97篇，剩余433篇。阅读题目及摘要，排除动物实验、机制研究、非急性脑梗死等后剩余39篇。阅读全文排除干预措施不符合标准、数据不全等后剩余13篇[6-18]，其中中文11篇，英文2篇(图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的13项研究均为RCTs研究，共收集病例1242例，其中对照组551例，RIP组691例，男女比例1.35：1，年龄范围42-80岁，基本资料基线均衡。以抗板、调脂、改善循环等为标准治疗，以加压至30mmHg为安慰治疗，对照组干预措施为标准治疗或标准治疗+安慰治疗；RIP组干预措施为标准治疗+远程缺血后处理，具体措施及疗程见表1。纳入的13篇文献均报告了NIHSS评分，有6篇文献报告了NIHSS评分差值，有5篇文献报告了mRS评分，有5篇文献报告了BI指数。纳入文献的基本特征见表1。

表1 文献基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

2项研究[6,7]采用电脑随机法，3项研究[11,14,15]采用随机数字表法，1项研究[12]采用区组随机化法，4项研究[8,9,13,18]仅提及采用随机分组，未提及具体方法，3项研究未随机分组，而是采取患者意愿[16]、入院顺序[10,17]分组。所有研究均未提及分配方案隐藏。有两项研究[6,7]提及盲法，但具体未详述，余均未提及。1项研究[10]有丢失病例，余均无丢失病例或丢失病例不影响结果。2项研究[6,7]有预报道，余均无预报道。纳入研究的质量评价见图 2。

图2 文献质量评价

2.4 神经功能缺损

2.4.1 NIHSS评分

全部13项研究均报道了治疗前后NIHSS评分改善情况。其中靳奥洁的研究将实验组根据远程缺血后处理的频率不同分为四组，故将其作为四项研究进行分析。各研究异质(P＜0.00001，I2=94%)，采用随机效应模型。Meta分析示NIHSS评分的改善远程缺血后处理组优于对照组(MD=2.06，95%CI=[1.11,3.02])，见图3。

图3 远程缺血后处理组与对照组NIHSS评分比较的森林图

2.4.2 NIHSS评分差值

6项研究[7-9,15,16,18]报道了治疗前后NIHSS评分的差值下降情况。各研究同质(P=0.26，I2=25%)，采用固定效应模型。Meta分析示远程缺血后处理组治疗前后NIHSS评分差值大于对照组(MD=-1.28,95%CI=[-1.52,-1.05])，见图4。

图4 远程缺血后处理组与对照组NIHSS评分差值比较的森林图

2.4.3 mRS评分

5项研究[6,10-12,17]报道了治疗前后mRS评分改善情况。其中靳奥洁的研究将实验组根据远程缺血后处理的频率不同分为四组，故将其作为四项研究进行分析。各研究异质(P＜0.00001，I2=86%)，采用随机效应模型。Meta分析示mRS评分的改善远程缺血后处理组优于对照组(MD=0.71，95%CI=[0.32,1.10])，见图5。

图5 远程缺血后处理组与对照组mRS评分比较的森林图

2.4.4 BI指数

6项研究[6,11-13,15,17]均报道了治疗前后BI指数的变化情况。其中靳奥洁的研究将实验组根据远程缺血后处理的频率不同分为四组，故将其作为四项研究进行分析。各研究异质(P＜0.0001，I2=80%)，采用随机效应模型。Meta分析示BI指数的改善远程缺血后处理组优于对照组(MD=-13.31 ,95%CI=[-18.47,-8.15])，见图6。

图6 远程缺血后处理组与对照组BI指数比较的森林图

2.5 发表偏倚评估

NIHSS评分纳入了13项研究，对其进行发表偏倚评估。漏斗图显示不对称，存在一定的发表偏倚(图7)。

图7 远程缺血后处理组与对照组NIHSS评分比较的漏斗图

3 讨论

远程缺血后处理是指在远端动脉上多次进行短暂性、非损伤性缺血处理，激发机体内源性保护机制，其机制有：抗氧自由基[19]；降低炎性介质[20]；钾离子通道能减慢细胞凋亡的进程，RIP能开放钾离子通道[21,22]；蛋白激酶B能调控细胞的生存与凋亡，RIP能提高蛋白激酶B活性[23]；磷酸化ERK1/2的负面效用有氧化应激及炎症效应，RIP能降低其水平[24]；内皮型一氧化氮合酶(NOS)有神经保护作用，缺血后处理能增加内皮型NOS的释放[25]；RIP可降低线粒体的通透性以减少凋亡始动因子的漏出[26,27]等，可减轻缺血再灌注损伤以减少脑梗死体积。

已有大量基础研究表明RIP对实验动物的大脑缺血再灌注损伤及神经功能缺损有改善作用，而相关临床研究仍较少，大多为小样本、单中心、短时间的RCT研究。本文联合多篇已发表的文献，系统评价了RIP对急性脑梗死的神经功能缺损情况的临床疗效。结果表明，RIP组对NIHSS评分的改善优于对照组，其NIHSS评分的改善程度(差值)亦大于对照组。RIP组对mRS评分及BI指数的改善优于对照组。故远程缺血后处理作为一项无创、简单易行的治疗措施，其有效性是可观的，可应用于临床作为抗血小板、调脂稳斑等治疗的辅助治疗。

本研究的局限性：①原始文献质量较低，研究方法存在不规范的情况，如随机方法选取不合理、对分配方案是否隐藏未描述、多数未使用盲法等；②所纳入的研究数量较少，样本量仍不足；③为便于分析，将抗血小板聚集、调脂稳斑、改善循环等不同治疗方案归纳为标准治疗，远程缺血后处理不同频率归纳为远程缺血后处理组，故各研究在干预措施方面存在一定的异质性。综上，以上结论仍需更大规模、更规范设计的、多中心的研究进一步证实。

本文未将远程缺血后处理的不同频率分组分析，将来可将不同频率分层分析，以期找到最适宜的处理频率，可产生最小的不适感，而达到最大的神经功能改善作用。本文纳入的结局指标NIHSS评分、mRS评分及BI指数均较短期，将来可纳入致残、死亡等结局指标。