维生素D3联合甲泼尼龙对重症哮喘患儿肺功能、炎症因子及病情复发的影响

宋小秀，王 运

(驻马店市中心医院呼吸重症医学科，驻马店 463000)

支气管哮喘(bronchial asthma,BA)是以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，其中，重症哮喘急性发作时表现为休息状态呼吸困难、烦躁、焦虑、发绀、大汗淋漓。若患者出现嗜睡、失语、呼吸浅快，则提示病情向危重症转化；在无积极有效干预情况下，较短时间内易出现进行性呼吸困难，危及患者生命[1]。儿童因各系统功能发育不全，重症哮喘发作时耐受性更差。因呼吸困难导致的大脑缺氧或将对患儿中枢神经系统造成损伤，影响患儿智力、精神等发育，严重影响患儿及其家庭生活质量[2]。临床常大剂量使用糖皮质激素、β2肾上腺素受体激动剂等支气管扩张药物、平喘药物联合抗菌/抗病毒药物缓解症状[3]，如甲泼尼龙经静脉注射起效快、解痉作用强，还具抗炎、消水肿作用，大剂量短期内控制急性重症哮喘效果较好[4]，但长期使用将抑制儿童生长发育[5]。故探寻可缩短疗程、疗效与安全性俱佳的联合用药方案应用于重症哮喘患儿临床意义重大。研究发现，维生素D3不仅可维持血钙平衡、促进儿童骨骼生长钙化，还可调节机体免疫平衡，缓解炎症反应，与BA、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等发生发展具有相关性[6-7]。基于此，本研究将维生素D3联合甲泼尼龙用于治疗重症哮喘患儿，观察其疗效与安全性，并探究其对患儿肺功能、炎症因子及病情复发的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年4月～2019年4月本院收治的重症哮喘患儿80例作为研究对象。按随机数字表法分为对照组(甲泼尼龙治疗)和观察组(维生素D3+甲泼尼龙治疗)，每组40例。两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具可比性，见表1。本研究经本院医学伦理委员会审批通过(伦理批件号LLSCYJ2018051)，所有入组患儿监护人均知情并自愿参与本研究，且签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：① 临床症状及相关检查结果符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》[8]诊断标准。② 年龄2～12岁者。③ 病情为重度者。④ 有明确哮喘发作病史者。⑤ 患儿及监护人可配合完成治疗。

排除标准：① 排除严重肝肾疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤者。② 排除缺氧中度性脑病等高热惊厥、昏迷昏睡者。③ 对本研究药物过敏或存在药物配伍禁忌者。④ 近1月内有免疫调节剂、糖皮质激素类药物治疗史者。⑤ 正在服用维生素D3者。⑥ 排除全身性真菌感染者。⑦ 具肺部手术史者。

1.2 治疗方法

两组患儿入院后即采集基线资料，包括年龄、性别、病程、发热病例等，并根据临床症状给予相应止咳、平喘、解痉、镇静、退热、抗感染/病毒、补液、吸氧等常规治疗。对照组给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠[国药集团容生制药有限公司，国药准字H20070007，规格20 mg(按C22H30O5计)]2 mg/kg静脉注射治疗，bid；观察组在对照组基础上增加维生素D3注射液[江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂,国药准字H32021403，规格1 ml∶15 mg(60万单位)]辅助治疗，肌内注射，7.5 mg/次，bid。两组均连续治疗7天，出院后以门诊复诊、电话、微信等方式每月进行1次随访，随访期为1年。

1.3 观察指标

① 临床症状缓解时间：观察并记录两组患儿咳嗽、气喘、发热、哮鸣音等临床症状缓解时间。② 肺功能：检测两组治疗前后1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,PVC)、呼气峰值流速(peak expiratory flow,PEF，9∶00、15∶00、21∶00分别测1次)，采用便携式肺功能仪检测，进一步计算1 s用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/PVC)、PEF日变异率，其中PEF日变异率=2(PEFmax-PEFmin)/(PEFmax+PEFmin)×100%，连续监测1周，取平均值。③ 血清25-羟基维生素D3[25-hydroxycholecalciferol，25-(OH)D3]及炎症因子：比较两组治疗前后血清25-(OH)D3、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、超敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。均采用免疫酶联吸附法(ELISA)检测，血样要求空腹12 h后于次日晨间采集外周静脉血5 ml，3000 r/min离心5 min，血清于-20 ℃保存待测，操作严格按照试剂盒说明书进行，试剂盒均购自上海酶联科技生物有限公司。④ 随访情况：随访1年，观察两组复发情况。

1.4 疗效评价

参考《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》(2016年版)[8]及儿童支气管哮喘控制测试评分表(C-ACT)[9]、儿童呼吸和哮喘控制测试(TRACK)评分表[10]对两组疗效进行4级评价。① 临床控制：临床症状及肺部体征完全/基本消失，体温正常，C-ACT 为25分或TRACK≥90分。② 显效：临床症状及肺部体征显著改善，体温正常，C-ACT为23～24分或TRACK为80～89分。③ 有效：临床症状及肺部体征有所缓解，体温正常，ACT为21～22分或TRACK为51～79分。④ 无效：临床症状及肺部体征无缓解或加重，C-ACT≤20分或TRACK≤50分。进一步计算临床总有效率=临床控制率+显效率+有效率。

1.5 安全性评价

观察并记录两组治疗期间药物不良反应发生情况，进一步计算总不良反应发生率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效评价比较

观察组临床疗效优于对照组(Z=4.951，P=0.026)，观察组临床总有效率(92.50%)高于对照组(75.00%，P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 n=40，n(%)

2.2 两组临床症状缓解时间比较

与对照组相比，观察组咳嗽、气喘、发热、哮鸣音等临床症状缓解时间均明显缩短，具有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床症状缓解时间比较 天

2.3 两组肺功能指标比较

治疗前，两组肺功能指标FEV1、FEV1/PVC、PEF日变异率比较均无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组PEF日变异率下降，FEV1、FEV1/PVC均升高，具有统计学差异(P<0.05)；且观察组PEF日变异率低于对照组，FEV1、FEV1/PVC高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后肺功能指标比较

2.4 血清25-(OH)D3及炎症因子水平比较

治疗前，两组血清25-(OH)D3、IL-1β、TGF-β1、hs-CRP水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后，两组血清25-(OH)D3水平上升，IL-1β、TGF-β1、hs-CRP水平下降(P<0.05)；且观察组血清25-(OH)D3高于对照组，上述炎症因子水平低于对照组，具有统计学差异(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

2.5 两组复发情况比较

随访1年，观察组复发4例，对照组复发12例，两组复发率对比具有统计学差异(χ2=5.000，P=0.025)，且观察组(10.00%)低于对照组(30.00%，P<0.05)。

2.6 两组安全性评价比较

治疗期间，观察组总不良反应发生率(12.50%)低于对照组(22.50%)，但组间比较无统计学差异(P>0.05)。见表6。

表6 两组治疗期间药物不良反应发生率比较 n=40,n(%)

3 讨论

哮喘受遗传与环境因素双重影响，尚无法根治，急性发作时支气管平滑肌痉挛、支气管管壁炎症细胞浸润、气道黏液分泌显著增多，导致气道阻塞，危重症发作者更为严重，可能在数小时或数天内恶化，若治疗不及时可于短时间内死亡。儿童正处于生长发育关键时期，各系统功能尚不成熟，哮喘的反复发作与治疗影响患者身心健康，且会加重患者经济压力[11]。临床上常使用大剂量糖皮质激素等药物缓解成人重症哮喘急性发作症状[12]，其中甲泼尼龙为合成类固醇药物，经扩散透过细胞膜，与胞浆内特异受体结合，随后与细胞核内DNA结合并启动mRNA转录，合成各种酶蛋白，并最终通过这些酶发挥抗炎、解痉、消水肿等作用缓解症状，但长期给予糖皮质激素会抑制儿童生长发育，应尽可能缩短用药期限，以改善预后[13]。

维生素D3在肝脏、肾脏中经羟化酶作用活性增强，不仅可以提高机体钙、磷吸收，促进生长和骨骼钙化，还可以直接或间接参与机体免疫调节，具有广谱抗炎作用：刺激辅助T细胞2(helper T cell，Th2)表达白介素-10(interleukin-10，IL-10)，下调血清免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)含量，IgE对肥大细胞、嗜酸性粒细胞亲和性高，可促炎症介质释放，促进气喘发作或加重气道症状，其血清含量与25-(OH)D3呈负相关[14-15]；可激活自然杀伤细胞、提高中性粒细胞/巨噬细胞趋化性和吞噬活性、刺激T细胞/淋巴细胞增殖，调节细胞介导免疫反应[16]；与过敏性气道炎介导细胞维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合，减轻气道高反应性，抑制肺部炎症[17]；降低血清Toll样受体4(Toll-like receptors 4,TLR4)水平，阻断炎症信号向单核-巨噬细胞传导过程，调节细菌及非细菌性炎症[18]。以上研究均表明，25-(OH)D3与哮喘密切相关。本研究发现，与对照组相比，观察组血清25-(OH)D3水平及临床总有效率更高，患儿临床症状缓解时间更短，复发率更低，表明维生素D3联合甲泼尼龙可有效缓解重症哮喘患儿临床症状，提高疗效、加速康复进程、减少复发。

哮喘症状(如喘息、气促、胸闷、咳嗽)均与肺功能、气道密切相关。PVC为测定呼吸道有无阻力的重要指标；FEV1/PVC可判断哮喘严重程度，低于80%表明气道阻塞性通气障碍存在；PEF日变异率有助于了解病情昼夜变化情况，PEF日变异率上升提示近期急性发作风险增加，反之则病情趋于平稳[19]。本研究发现，与对照组相比，观察组FEV1、FEV1/PVC更高，PEF日变异率更低，肺功能更强。

哮喘患儿急性发作时机体常处于炎症状态，不利于恢复。研究显示，含NLR家族PYRIN域蛋白3(containing NLR family PYRIN domain protein 3，NLRP3)炎症小体在哮喘发作中具有重要作用。哮喘发作激活NLRP3，促进半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)成熟活化，进而促进IL-1β合成分泌，参与诱发气道炎症，IL-1β可成为哮喘诊断及病情监测的潜在指标[20]；TGF-β1为具有免疫抑制功能的多肽因子，可抑制T细胞对IL-4和IFN-γ的表达，参与血管重构、气道炎症、平滑肌增殖等细胞反应，其水平在哮喘患者血清中显著高于正常人，这与哮喘发作严重程度一致[21]；hs-CRP 是炎症和组织损伤非特异性标志物，其血清含量在有急性炎症、组织损伤等发生时迅速上升，且上升幅度与炎症呈正相关，在增强、维持、减轻气道炎症中具有调节作用[22]。另外，本研究还显示两组不良反应发生率并无统计学差异，表明维生素D3与甲泼尼龙联用不会增加重症哮喘患儿不良反应发生风险，安全性良好。

综上所述，在重症哮喘患儿治疗中使用维生素D3联合甲泼尼龙可取得良好的临床疗效，加快患儿临床症状恢复进程，改善肺功能，缓解炎症反应，减少复发率，且安全性良好。