替罗非班联合硝普钠经动脉给药在急性前后循环大动脉闭塞性脑梗死治疗中的血管再闭塞预防作用

于甜甜，齐向征，孔 宁

(济源市人民医院神经内科，济源 459000)

急性脑梗死是临床常见脑血管疾病，其发病率、致残率以及致死率较高[1]，因此，及时有效的治疗十分重要。急性脑梗死是血栓造成血管阻塞引发的一系列病理生理反应疾病，其治疗以恢复梗死区域血流为主，可通过动脉溶栓、静脉溶栓、动静脉联合溶栓、机械取栓等多种措施进行梗死区域血流恢复，其中动静脉联合溶栓、机械取栓是目前较为常用的治疗方法，但动静脉联合溶栓在大动脉闭塞性急性脑梗死中的应用效果并不理想[2-3]。机械取栓可有效增加闭塞血管再通率，但部分患者血管再通效果欠佳，且再闭塞问题是影响其疗效和预后的重要因素[4]。替罗非班可有效抗血小板聚集，而硝普钠可强烈扩张动脉和静脉血管且具有良好的血压控制作用[5-6]。因此，替罗非班联合硝普钠可能有助于急性脑梗死血流动力学的改善和血压控制，可能有助于改善急性前循环大动脉闭塞性脑梗死患者的机械取栓效果和血管再闭塞预防，但目前相关研究甚少。因此，本研究回顾性分析2016年8月～2020年7月进行机械取栓治疗和术中动脉注射替罗非班联合硝普钠的80例急性前后循环大动脉闭塞性脑梗死患者的临床资料，观察其对血管再通效果、血栓闭塞预防效果、患者神经功能和预后等的影响和安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年8月～2020年7月进行机械取栓治疗的80例急性前后循环大动脉闭塞性脑梗死患者的临床资料，患者均在机械取栓过程中出现血栓负荷量大而需进行动脉内药物注射治疗。根据机械取栓术中动脉内药物注射情况分为替罗非班联合硝普钠组(A组，n=43)和替罗非班组(B组，n=37)。两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：① 无造影剂过敏者。② 经数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)检查证实急性前/后循环大动脉闭塞性脑梗死者。③ 颈内动脉闭塞及大脑中动脉M1段闭塞，不包括大脑前动脉及大脑中动脉M2段者。④ 发病前改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)评分在0～1分者。⑤ 阿尔伯特早期卒中项目计算机断层扫描(computed tomography，CT)评分不低于6分者。⑥ 发病时间不超过6 h者。⑦ 符合机械取栓标准者。⑧ 年龄≥18岁者。

排除标准：① 术前即出现脑梗死后出血转化者。② 合并凝血功能障碍者。③ 合并免疫功能异常者。④ 合并肝肾等其他器官严重功能不全者。

1.2 治疗方法

两组均进行机械取栓治疗：术前均通过头颅CT观察排除出血转化，手术采用全身麻醉，患者采用平卧位，通过Seldinger技术进行股动脉穿刺，置入6～8F导管鞘，根据脑血管造影评估血流分级和侧支循环情况，6～8F指引导管放置在颈总动脉或颈内动脉起始部，微导丝配合下将Rebar-18/27微导管推送至闭塞段的远端，进行微导管血管造影和远端血流情况观察，回收微导丝，置入Solitaire AB或FR型支架并释放，通过造影观察血流情况，10 min后缓慢回收支架，观察血管开通情况。两组患者均在机械取栓过程中出现血栓负荷量大而进行动脉内药物注射治疗。

A组动脉内注射盐酸替罗非班注射液[鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090328，规格50 ml∶12.5 mg(以替罗非班计)]0.5 mg(2 ml)联合注射用硝普钠(广东众生药业股份有限公司，国药准字H20093909，规格50 mg)0.2 mg(溶于上述2 ml替罗非注射液中)；B组动脉内注射盐酸替罗非班注射液0.5 mg(2 ml)，速度1 ml/min，期间密切关注患者血压、心率等生命体征状况，均在3 min内推注完成。两组手术后即刻行头颅CT检查观察颅内出血情况，并在术后1天进行复查。术后患者均予以抗血小板聚集药物静脉滴注治疗。发生血管再闭塞患者再次进行机械取栓和动脉内药物注射治疗，同一血管病变部位的机械取栓次数需控制在3次以内。

1.3 观察指标和检测方法

① 统计两组成功再通率、90天内血管再闭塞的发生率、90天内病变残余狭窄(DSA检查显示病变段血管狭窄≥20%)发生率、90天内病死率。② 两组术前、术后7天均采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS评分)[7]评价神经功能缺损情况。③ 分别在两组术前、术后7天取清晨空腹静脉血3 ml检测血清神经营养因子(neurotrophic factor，NTF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等神经损伤标志物水平，将获取的血液标本置于抗凝管中，5000 r/min离心10 min(4 ℃)，待分层后取上层血清分装于EP管中，在-20 ℃低温冰箱冷藏待测，行批量测定。血清神经损伤标志物水平检测均采用Cobas 8000全自动生化分析仪及其配套的试剂盒、校准品和质控品(瑞士罗氏公司)，具体检测操作严格根据说明书中的步骤指导进行。④ 两组术后90天改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分[8]评价预后情况，神经功能预后良好定义为mRS≤2分，评价比较两组神经功能预后情况。⑤ 统计两组术后1个月内并发症发生率。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组疗效和预后指标比较

A组成功再通率、90天神经功能预后良好率高于B组，而A组90天内血管再闭塞的发生率、90天内病变残余狭窄率低于B组(P<0.05)。两组90天内病死率无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组疗效和预后指标比较 n(%)

2.2 两组神经功能损伤指标比较

两组术前血清NTF、BDNF和VEGF水平和NIHSS评分比较无统计学差异(P>0.05)。A组术后7天血清NTF、BDNF和VEGF水平高于B组，A组术后7天的NIHSS评分低于B组(P<0.05)。与同组术前比较，两组术后7天血清NTF、BDNF和VEGF水平均升高，而两组术后7天的NIHSS评分均降低(P<0.05)。见表3。

表3 两组神经功能损伤指标比较

2.3 两组安全性分析比较

两组颅内出血、消化道出血、皮肤黏膜瘀斑等并发症发生率比较无统计学差异(P>0.05)。见表4。

表4 两组安全性分析比较 n(%)

3 讨论

近年来随着人口老龄化的不断发展，年龄相关疾病的医疗难题逐渐突出，加之糖尿病、高血压、肥胖等的发生率不断增加，心脑血管疾病的发生随之增加，心脑血管疾病的防治已成为全球性健康问题。急性脑梗死是临床常见脑血管疾病，血栓形成阻塞血管从而造成血运不畅是发生急性脑梗死的主要原因，因此，对于急性脑梗死的治疗主要进行血栓消除从而再通血管，恢复血管通畅和维持血流灌注[9-10]。溶栓和机械取栓是急性脑梗死常用治疗方法[11-12]。其中溶栓包括静脉溶栓、动脉溶栓以及动静脉溶栓。静脉溶栓、动脉溶栓均具有一定的优势，但也存在较大缺陷；动静脉溶栓融合了2种治疗方法的优势，有助于提高溶栓药物使用效率和增加药物作用范围，可取得更佳效果，但在大动脉闭塞性急性脑梗死患者的治疗效果不够理想[13-14]。机械取栓为近年来新出现的介入性取栓方法，可通过将血栓抽取或拉入近端导管达到取栓目的，可快速有效恢复血流灌注，但治疗后仍有部分患者出现血管再闭塞问题[15-16]。本研究观察了大动脉闭塞性急性脑梗死患者机械取栓效果和血管再闭塞情况，结果显示，患者的血管再通效果总体较好，血管再通率都在75%以上，但部分人群的血管再闭塞发生率可高达18.92%。患者需再次进行机械取栓等治疗，可能影响病情，且增加了治疗困难程度，增加神经功能损伤和不良预后发生风险。因此，对于大动脉闭塞性急性脑梗死患者的机械取栓治疗，不仅需关注其血管再通情况，其血管再闭塞以及神经功能损伤等预后情况亦是需密切关注的重要问题。

血管再闭塞是急性脑梗死的严重并发症，血管闭塞原位狭窄可影响大血管闭塞性急性脑梗死血管再通效果及血管再闭塞的发生情况，而富含血小板的血栓形成可影响病情，需要抗血小板治疗维持再通后的再灌注[17]。替罗非班为血小板膜糖蛋白Ⅱa/Ⅲb受体拮抗剂，是合成的非肽类酪氨酸衍生物，可高度特异性地占据血小板膜糖蛋白Ⅱa/Ⅲb受体的交联位点而阻止纤维蛋白原的结合，从而阻断血小板交联以及聚集，可有效阻止血小板聚集和预防血栓形成，目前已被推荐为缺血性心脏疾病及并发症的常规救治药物，且有研究将其应用于急性脑梗死患者治疗中，取得了良好的治疗效果[18-19]。已有研究表明，血压变化情况对急性脑梗死治疗效果具有明显的影响[20]。硝普钠为血压控制有效药物，可有效扩张动脉和静脉血管，在心脏疾病中的应用较多，在缺血性脑梗死患者血压控制中的应用亦得以肯定。且有研究表明，其与替罗非班联合应用于心脏疾病缺血性情况干预可取得更好的效果[21-22]。提示替罗非班联合硝普钠应用可能有助于急性脑梗死血流动力学的改善和血压控制改善机械取栓效果，但相关研究仍较少。

本研究在进行机械取栓治疗和术中动脉注射替罗非班联合硝普钠的急性前后循环大动脉闭塞性脑梗死患者的血管再通效果、血栓闭塞、患者神经功能和预后等的影响和安全性。结果显示，相对于机械取栓治疗和术中动脉单独注射替罗非班，机械取栓治疗和术中动脉注射替罗非班联合硝普钠应用于急性前后循环大动脉闭塞性脑梗死患者可有效提高成功再通率、减少90天内血管再闭塞和90天内病变残余狭窄的发生，可更快速有效地提高术后7天血清NTF、BDNF和VEGF水平及降低术后7天的NIHSS评分，改善患者神经功能损伤情况，提高90天神经功能预后良好率，改善患者神经功能预后。而2种方案治疗患者的90天内病死率以及颅内出血、消化道出血、皮肤黏膜瘀斑等并发症发生率差异不大，其总体生存预后改善效果不明显，但不良预后发生比例在5%以下，且安全性良好。总体而言，机械取栓治疗和术中动脉注射替罗非班联合硝普钠是急性前后循环大动脉闭塞性脑梗死患者可行性和安全性良好的优质治疗方案，但治疗过程中需密切关注患者生命体征变化，尤其是血压水平，需注意避免血压过低，并注意颅内出血、消化道出血、皮肤黏膜瘀斑情况；关于其凝血功能降低相关并发症的预防亦是其治疗干预的重要环节，除了血管再通情况和血管再闭塞预防问题，凝血功能降低相关并发症防治问题亦是其治疗过程中值得探索的重要方向。

综上所述，急性前后循环大动脉闭塞性脑梗死患者在机械取栓中替罗非班联合硝普钠经动脉给药可有效提高血管再通效果和预防血管再闭塞的发生，且有助于术后神经功能损伤恢复，是急性前后循环大动脉闭塞性脑梗死安全有效的治疗方案。