单唾液酸四己糖神经节苷脂钠安全性浅析

赵世丹,徐 霜,刘 悦,刘翠丽

(1 黑龙江省药品评价和风险监测中心，哈尔滨 150076；2 国家药品监督管理局药品评价中心，北京 100045)

单唾液酸四己糖神经节苷脂钠是从猪脑中提取制得的对神经细胞功能损伤具有修复作用的物质，可促进多种原因引起的中枢神经系统损伤后的功能恢复，对损伤后继发性神经退化有保护作用，并可改善脑的血流动力学参数、减轻损伤后的脑水肿，临床上主要用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤以及帕金森综合征[1]。近年来，单唾液酸四己糖神经节苷脂钠已广泛应用于临床，但其不良反应(adverse drug reaction，ADR)也屡有发生,如吉兰-巴雷综合征可严重影响患者的生存质量。2019年7月2日国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室正式发布《关于印发第一批国家重点监控合理用药药品目录(化药及生物制品)的通知》，神经节苷脂被纳入首批目录。本文对单唾液酸四己糖神经节苷脂钠致ADR发生的特点、一般规律及相关风险因素等进行梳理，以期为临床安全用药提供参考，减少严重ADR的发生。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中国知网(CNKI)以“单唾液酸四己糖神经节苷脂钠”“致”“不良反应”“安全”为主题词，检索2010～2020年期间收录的期刊文献。去除不良反应描述不清或未描述的、明确无不良反应发生的、明确非单唾液酸四己糖神经节苷脂钠所致不良反应的、重复发表的、二次文献研究、实验研究、综述、摘要等与本研究不相关的文献。经检索和筛选，最终纳入文献22篇[2-23]，共获得有效病例28例。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，对个案报道中患者的年龄、性别、原患疾病、ADR发生时间、临床表现、转归情况、用法用量和联合用药等信息进行提取，并进行描述性统计分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

28例患者中，男性18例(64.29%)；女性10例(35.71%)，男女比例1.8∶1。年龄最小者18岁，最大者91岁，其中61～70岁患者的ADR发生率最高，共计10例(35.71%)。年龄分布情况见表1。

表1 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠致ADR患者的年龄分布

2.2 原患疾病

28例患者中，原患疾病多为脑部和脊椎损伤性疾病，排前4位的疾病为脑挫(外)伤(4例，14.29%)、脑动脉供血不足(3例，10.71%)、脑出血(2例，7.14%)和脑梗死(2例，7.14%)。详见表2。

表2 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠致ADR患者原患疾病

2.3 用法用量

28例患者多为静脉滴注给药(27例，96.43%)，仅有1例为肌内注射给药。使用最多的日剂量为40 mg(14例，50.00%)。详见表3。

表3 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的用法用量 n(%)

2.4 ADR发生时间

28例患者中，明确单唾液酸四己糖神经节苷脂钠致ADR发生时间的有27例。其中，9例(33.33%)发生于用药后10～20 min，8例(29.63%)发生于用药5天后。详见表4。

表4 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠致ADR发生时间

2.5 ADR累及系统/器官及主要临床表现

单唾液酸四己糖神经节苷脂钠致ADR累及多个系统/器官[2-23]，主要涉及全身系统、皮肤及其附件、呼吸系统等。主要临床表现为寒战(6例次，12.50%)、吉兰-巴雷综合征(5例次，10.42%)、过敏反应(3例次，6.25%)、心悸(3例次，6.25%)、呼吸急促(3例次，6.25%)等，见表5。

表5 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠致ADR累及系统/器官及主要临床表现

2.6 ADR的转归情况

28例患者中，22例停药后好转或痊愈(78.57%)，5例未好转(17.86%)，1例死亡(3.57%)。

3 讨论

3.1 ADR与原患疾病/用药情况的关系

单唾液酸四己糖神经节苷脂钠多用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤、帕金森综合征等，28例患者的原患疾病以脑挫(外)伤、脑动脉供血不足、脑出血、脑梗死及中枢神经系统病变居多，且存在超适应症用药现象，如肩周炎、不明原因的右眼胀痛、外伤性鼻出血等。

3.2 ADR发生时间

27例患者明确了其ADR的发生时间。其中，用药后10～20 min发生ADR的病例数较多(9例，33.33%)，用药5天后发生ADR的病例数次之(8例，29.63%)，时间最长者在应用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠11天后出现ADR(2例，7.41%)。另有3例[5,9,14]报道在第二次使用该药物后仍出现ADR，且均在用药后10 min内。首次用药与第二次用药间隔时间最长者可达16天，说明该药物在连续应用多天或第二次使用后仍可出现ADR，临床中应避免这种用药方式。

3.3 药品严重不良反应(serious adverse drug reaction，SADR)的临床表现

SADR主要表现为过敏反应、过敏性休克和吉兰-巴雷综合征。

3.3.1过敏反应和过敏性休克

28例患者中，3例表现为过敏反应，2例表现为过敏性休克，其中1例过敏性休克患者死亡。单唾液酸四己糖神经节苷脂钠是从猪脑中提取制得的对神经细胞损伤具有作用的物质，属生物提取物，生产纯化过程较为复杂，可能存在高分子物质和部分溶剂残留；患者本身的敏感体质及自身病情也可能增大发生ADR的概率，如脑组织缺血、缺氧等。多种因素共同作用可能导致患者在用药过程中发生过敏反应或过敏性休克，提示在应用该药物时应充分认识到其诱发严重过敏反应的可能性，做好用药监测，一旦发现ADR立即停药，积极采取相应处理措施。

3.3.2吉兰-巴雷综合征

吉兰-巴雷综合征以周围神经和神经根的脱髓鞘及炎性细胞浸润为病理特点，是一种常见的自身免疫病。临床上以急性、感染性、对称迟缓性肢体瘫痪、腱反射减弱或消失、脑脊液蛋白-细胞分离为主要特征[24]，主要临床表现为肢体无力、肢体感觉异常、脑神经受累等，严重者可引起吞咽困难和呼吸衰竭。目前神经节苷脂钠导致吉兰-巴雷综合征的发生机制仍不明确。本研究中有5例次(10.42%)出现吉兰-巴雷综合征，其中，发生时间最短的在用药10 min后，仅有1例次；其余4例次在用药7天后出现，时间最长者为11天。患者预后较差，均需要长期治疗，提示在使用该药物时应避免长期使用，同时应关注整个用药过程并监测停药后可能出现的ADR。

4 结论

目前大多数国家已停用神经节苷脂类药物[25]，因此建议临床谨慎使用。如患者确需使用时，应加强合理用药管理，做好用药监测，且避免长期使用、使用量异常增加及无指征、超剂量、超适应症使用等问题，尽可能减少ADR的发生。医护人员在输液过程中和停药后均应密切观察患者病情变化及用药反应，间断用药时更应警惕ADR的发生，一旦出现ADR需立即停药，并积极治疗。