阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的临床研究

张 蕴，徐建可，韩新生

(开封市中心医院神经内科，开封 475000)

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是由脑供血突然中断或不足而导致的脑组织坏死，是一种常见的脑血管疾病，多发于中老年人群，发病突然，发展迅速，致残率和致死率高，严重威胁患者的生命安全[1-2]。阿替普酶是一种血栓溶解药，具有扩张血管、缓解脑组织损伤作用[3]。丁苯酞可改善ACI患者血液循环和认知功能[4]。本研究探讨阿替普酶联合丁苯酞治疗ACI的临床疗效，旨在为临床治疗ACI提供参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月～2018年12月在本院接受治疗的106例ACI患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为研究组和对照组，各53例。研究组：男性28例，女性25例；年龄48～76岁，平均年龄(59.42±15.63)岁。对照组：男性27例，女性26例；年龄47～77岁，平均年龄(59.71±16.24)岁。两组患者性别、年龄等一般资料比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批通过，入组患者均知晓本研究内容，并自愿签署知情同意书。

纳入标准：① 符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中有关ACI的诊断标准者[5]，并经颈动脉彩色多普勒超声、脑CT或MRI检查确诊。② 美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分在4～25分者。③ 从发病至治疗时间<3 h者。④ 本次治疗前未使用过激素药物者。⑤ 无认知功能障碍，能配合完成本研究者。⑥ 无既往病史或脑部手术史者。

排除标准：① 对本研究所用药物过敏者。② 有恶性肿瘤或严重内脏疾病者。③ 治疗前3个月内服用抗凝药者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规治疗，口服阿司匹林肠溶片(亚宝药业太原制药有限公司，国药准字H14024002，规格25 mg)，于溶栓前服用，100 mg/次，qd。对照组在常规治疗基础上予以注射用阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，国药准字S20160055，规格50 mg)治疗，0.9 mg/kg，10%溶于氯化钠注射液中静脉推注，60 s内完成，90%溶于氯化钠注射液中静脉滴注1 h。研究组在对照组基础上联合丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，规格100 ml)治疗，100 ml/次，bid，两次静脉滴注时间间隔≥6 h，滴注时间控制在60～70 min。两组均连续治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1颈动脉内中膜厚度和颈动脉斑块情况

治疗后，由同一专科医师在盲态下采用DC-70型彩色多普勒超声诊断仪(迈瑞公司)对患者的颈动脉进行检查，探头频率为6～12 MHz。检查时扫描患者双侧颈总动脉(common carotid artery，CCA)近、中、远段，颈总动脉分叉处，颈外动脉(external carotid artery，ECA)及颈内动脉(internal carotid artery，ICA)颅外段血管。测量颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness，IMT)，记录CCA、ECA、ICA分叉处的斑块情况，双侧各测量3次，取平均值。IMT值>1.2 mm表示有颈动脉斑块。

1.3.2血清炎症因子水平

分别于治疗前和治疗后采集患者清晨空腹静脉血3 ml，分离血清后置于EP管中-80 ℃冻存，待检测。采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测两组患者血清炎症因子[白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及C反应蛋白(C reactive protein，CRP)]水平。

1.3.3神经功能、运动功能和日常生活活动能力

采用改良的爱丁堡-斯堪的纳维亚卒中量表(modified Edinburgh-Scandinavia stroke scale，MESSS)评估神经功能，总分45分，分值越高表明神经功能缺损程度越严重。采用简化Fugl-Meyer评测法(Fugl-Meyer assessment，FMA)评估运动功能，总分100分，分值越低表明运动功能障碍越严重。采用Barthel指数(barthel index，BI)评估日常生活活动能力，总分100分，分值越低表明日常生活活动能力越差。

1.3.4不良反应

记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，如恶心、呕吐、胃肠不适、消化道出血等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 IMT和颈动脉斑块情况

研究组IMT、斑块面积、斑块数低于对照组，高回声斑块占比高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组IMT和颈动脉斑块情况比较

2.2 血清炎症因子水平

治疗后，两组IL-6、IL-8、IL-10、CRP水平低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前和治疗后血清炎症因子水平比较

2.3 神经功能、运动功能和日常生活活动能力

治疗后，两组MESSS评分低于治疗前、FMA评分和BI评分高于治疗前，且研究组MESSS评分低于对照组、FMA评分和BI评分高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前和治疗后神经功能、运动功能和日常生活活动能力比较 分

2.4 不良反应

治疗期间，研究组不良反应总发生率低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较 n=53，n(%)

3 讨论

药物治疗可以改善ACI患者脑部的血液循环，改善神经功能。丁苯酞作为一种新型药物，能增加缺血组织的血液供给，扩张血管，保护线粒体，抑制细胞内Ca2+超载，减少自由基的产生，增强抗氧化应激，从而发挥保护神经细胞的作用[6-8]。ACI患者发病时机体会释放大量炎症因子，加剧血流障碍。阿替普酶作为一种纤溶酶原激活剂，可选择性地激活纤溶酶原，使其转化成纤溶酶和赖氨酸残基并与纤维蛋白结合，从而发挥溶解血栓、降低血液黏度的作用，但其扩张血管作用较弱[9-11]。丁苯酞的扩张血管作用可以弥补这一不足，在缩小脑梗死面积的同时抑制氧自由基释放，减少对脑血管的损伤。在神经元保护方面，丁苯酞作用弱于阿替普酶。二者联用可以相辅相成，在改善血流状态和炎症因子表达的同时，促进神经功能恢复和改善。

本研究中，治疗后研究组IMT、斑块面积、斑块数低于对照组，与牛慧艳等[12]研究结果一致。可能与丁苯酞能改善缺血区的血流量和微循环、缓解脑水肿、抑制神经系统凋亡有关。此外，丁苯酞还能抗脑血栓形成和抗血小板聚集，抑制凝血酶原变为凝血酶。阿替普酶联合丁苯酞有利于改善侧支循环，增加血管弹性，降低血液黏度，从而改善脑血管疾病的血液流变学，增加脑血流量,降低脑血管阻力。进一步研究发现，研究组不良反应总发生率低于对照组。提示阿替普酶联合丁苯酞不仅能有效抑制ACI患者的动脉病变，还能降低不良反应。

IL-6、IL-8、IL-10、CRP水平可反映患者体内炎症情况，其中CRP浓度在ACI发病时会急剧升高[13-15]。本研究中，治疗后两组IL-6、IL-8、IL-10、CRP水平均降低，且研究组低于对照组，与褚洪高等[16]研究结果一致。提示阿替普酶联合丁苯酞能有效降低ACI患者的炎症因子水平，抑制自由基的产生，减少自由基对机体的损害。进一步研究发现，治疗后两组MESSS评分低于治疗前、FMA评分和BI评分高于治疗前，且研究组MESSS评分低于对照组、FMA评分和BI评分高于对照组。提示阿替普酶联用丁苯酞比单用阿替普酶更能有效改善ACI患者的神经功能、运动功能以及日常生活活动能力。分析原因：丁苯酞可有效保护血管内皮细胞，促进血管生成，增加脑部血流，改善ACI病灶缺血情况，从而促进神经功能、运动功能以及日常生活活动能力恢复。

综上所述，阿替普酶联合丁苯酞治疗ACI患者，可有效减少梗死病灶，降低血清炎症因子水平和机体炎症反应，促进神经功能、运动功能以及日常生活活动能力恢复，且安全性较高，值得临床推广应用。