延伸性抗凝药学监护对房颤并PCI 手术患者临床效应的影响*

张雪峰，彭云云，盛国华，胡 燕**

南通市海门区人民医院 1 药剂科；2 心血管内科，海门 226100

房颤是临床常见的心律失常类型，也是缺血性脑卒中的独立危险因素，可使脑卒中发生风险上升4～5 倍，严重威胁患者预后质量[1]。对于合并急性冠脉综合征的房颤患者而言，及时开展经皮冠状动脉介入术（Percutaneous coronary intervention，PCI）是挽救其生命的有效方法，术后为预防主要不良心血管事件，患者需接受双重抗血小板药物（阿司匹林联合P2Y12 抑制剂）治疗[2]，并长期使用华法林或新型口服抗凝药物，以减少动脉栓塞和支架内血栓风险。然而，长期口服抗凝药物可能导致机体出血风险上升，因此，如何有效平衡出血与血栓风险，是临床工作中需要关注的重点问题[3]。目前我国很多医院临床药师开展抗凝药物使用的监护服务，旨在借助其专业性提高患者用药效果及安全性。然而，多数医院临床药师的服务仅局限于院内，对于需长期口服抗凝药物的房颤患者而言，延伸性抗凝药物使用管理方可保证其用药的效果与安全性。本院于2017 年1 月起尝试将临床药师延伸性抗凝药物使用监护，应用于房颤患者PCI 术后的管理，旨在提升抗凝治疗质量及安全性，现将其应用效果与同行交流。

1 对象与方法

1.1 研究对象

将本院2017 年1 月～2020 年5 月收治的150例房颤合并急性冠脉综合征患者纳入此次前瞻性对照研究。

纳入标准：①明确房颤合并急性冠脉综合征的诊断，拟接受PCI 治疗；②美国纽约心脏病协会心功能分级Ⅰ～Ⅱ级；③符合随访条件，预期随访时间≥1 年。

排除标准：①入组前1 个月内有脑出血、活动性出血史；②合并严重贫血、大面积脑梗死等抗凝禁忌症；③合并肝肾功能异常或恶性肿瘤。

使用随机数字表法将患者分别纳入研究组、对照组各75 例。本研究已取得本院医学伦理委员会批准，患者知情同意并签署书面协议。

1.2 研究方法

1.2.1 抗凝方案 两组患者均接受PCI 治疗并术前即接受双重抗血小板治疗。治疗方案：阿司匹林联合P2Y12 受体拮抗剂（氯吡格雷或替格瑞洛），并给予低分子肝素抗凝。术后根据患者个体情况及意愿，给予华法林联合P2Y12 受体拮抗剂、达比加群联合P2Y12 受体拮抗剂或利伐沙班联合P2Y12 受体拮抗剂治疗。初始剂量：华法林3.0mg 口服，每日1 次；达比加群110mg 口服，每日2 次；利伐沙班20mg 口服，每日1 次。患者术后继续遵循医嘱服用硝酸酯类药物、他汀类药物、β 受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂等药物。

1.2.2 抗凝药物监护方案 对照组接受常规抗凝药物使用教育：强调患者定期复诊、遵循医嘱用药、定期复查凝血指标，每次复诊时由门诊医师评估患者用药情况，根据患者凝血指标变化情况调整抗凝药物用药方案。

研究组接受延伸性抗凝药物使用监护：

（1）药师签约：临床药师向患者介绍延伸性抗凝药物使用监护的目的、方法、流程，确保患者知情同意后，与患者签署延伸性抗凝药物使用监护协议，采取责任临床药师模式，由同一名临床药师负责患者抗凝教育、抗凝需求评估、抗凝药物选择及抗凝方案设定，并开展长期药学监护。

（2）用药教育：通过电话、门诊复诊、住院期间及家庭访视等形式，对患者开展用药教育，详细介绍抗凝药物的使用方法、注意事项，耐心解答患者用药问题，为规范化、个体化的长期抗凝药物使用监护奠定基础。

（3）用药调整：随访期间定期评估患者房颤出血风险评分（HAS-BLED）。其评分≥3 分提示高危出血，密切监测患者是否出现不明原因皮下瘀斑或出血，必要时协同主管医师调整患者达比加群、利伐沙班、华法林使用剂量，频次或更换药物。①达比加群监护方法：该药使用期间定期监测患者肾功能变化，若用药期间发生小出血给予停药、减量、利尿或透析等治疗；若发生大出血或需急诊手术治疗，给予依达赛珠单抗特异性逆转达比加群抗凝作用。用药监护标准：活化部分凝血酶原时间（APTT）＜2正常值上限（ULN），提示达比加群抗凝治疗安全有效，若APTT＞2ULN，应高度怀疑出血风险，必要时停药或减量[4]。②利伐沙班监护方法：随访期间若发现该药用药疑似过量、发生严重出血、需要溶栓或患者用药依从性差，则使用肝素抗Xa 因子活性测定试剂盒（微量生色底物法）对患者抗Xa 因子活性进行检测，评估其抗凝作用及出血风险[5，6]，严重出血时应停用，若停药后严重出血未有效控制，则及时洗胃治疗以减少药物吸收；协同主管医师评估出血情况，决定是否采用手术、补液、输血、血液动力学治疗等方法。③华法林监护方法：定期监测国际标准化比值（INR），若患者既往有华法林使用史，其最近一次INR 检测结果为INR＞3.0，则当日停药，开具化验单，次日复查INR，待INR＜3.0 时酌情减量再次给予华法林（减至原剂量的80%～95%），直至INR达到治疗目标，每隔5 天复查INR；若患者既往无华法林使用史，其最近一次INR 检测结果为INR＞1.5，则维持该剂量并于4 天后复查，若INR＜1.5，则酌情增加剂量，并于3 天后复查。

（4）保障措施：与患者及家属建立便捷联系形式，并添加微信等即时通讯方式，确保能够及时沟通，保障延伸性抗凝药物使用监护顺利开展。

1.3 观察指标

两组均以电话随访、门诊随诊形式进行为期1年（+7 d）随访，对比两组随访1 年内全因死亡率、国际血栓形成与止血法学会所设（ISTH）大出血标准、临床相关非大出血（CRNMB）、脑卒中、周围动脉栓塞、再发心肌梗死、支架内血栓发生率，以及随访期间再次住院时间。ISTH 大出血定义[7,8]：①致死性出血；②体内重要脏器或特殊部位出血；③出血所致血红蛋白水平下降＜20 g·L-1。CRNMB 定义：①需专业医疗人员开展医学干预；②导致住院或需要提高护理分级；③需医疗人员开展面对面评估。除ISTH大出血、CRNMB 外，其他类型出血均判定为小出血。患者随访期间各类型出血事件仅计数1 次。此外，对于接受华法林抗凝的患者，采用治疗范围内时间（Time in therapeutic range，TTR）评估其抗凝治疗质量，根据患者每次复诊或电话、微信随访时提供的INR 检查报告及时间，计算TTR。TTR＞70%、58%～70%、＜58%分别判定为高抗凝控制、治疗质量一般、治疗质量不达标。

达标率=（高抗凝控制＋治疗质量一般）/总例数×100%。

1.4 统计学分析

使用SPSS 22.0 软件作统计分析，计数资料以（例数/百分比）即（n/%）表示，并采用卡方检验（χ2检验）或Fisher 确切概率法，计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，采用双侧t 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果及一般资料

研究组失访3 例，对照组失访7 例，其余140例均获得有效随访，随访时间均≥1 年。研究组与对照组临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组临床资料比较（±s）

表1 两组临床资料比较（±s）

2.2 全因死亡率

研究组随访期间3 例死亡，对照组随访期间4例死亡，研究组、对照组全因死亡率分别为4.17%、5.88%，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 出血发生率

随访期间研究组小出血发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组随访期间出血发生率比较[n（%）]

研究组1 例发生CRNMB，确诊后即停用达比加群，症状控制后给予50%标准量达比加群，观察7天未见出血，即恢复达比加群标准量；小出血者均口服华法林，确诊后即停用华法林，症状控制后将华法林剂量降至标准量的80%，观察7 天未见出血即恢复华法林剂量，并将INR 监测间隔缩短至3天，复查3 次均见INR 处于标准范围内，而后按此前规划随访；随访期间发生出血者均未口服利伐沙班，故无患者接受抗Xa 因子活性检测。对照组随访期间出血者均遵医嘱停药，症状控制后恢复抗凝药物使用，剂量及药物均未作调整。

2.4 栓塞不良事件发生率

随访期间两组患者脑卒中、心肌梗死、支架内血栓、周围动脉栓塞发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组随访期间不良事件发生率比较[n（%）]

研究组随访期间发生不良事件共10 例，其中3例口服达比加群，4 例口服利伐沙班（1 例不良事件发生后调整为达比加群），3 例口服华法林；对照组发生不良事件共13 例，其中2 例口服达比加群，5例口服利伐沙班，6 例口服华法林。不良事件发生后两组均未调整药物。

2.5 住院时间

随访期间研究组住院时间为（5.11±1.62）d，低于对照组的（8.07±1.95）d，差异有统计学意义（t=9.791，P＜0.001）。

2.6 华法林抗凝治疗质量

随访期间研究组华法林抗凝治疗达标率为68.75%，高于对照组的26.67%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组华法林抗凝治疗质量比较[n（%）]

3 讨论

目前我国大多数医院针对房颤患者PCI 围手术期抗凝治疗的管理仅局限在住院期间，由医生根据经验开具常规剂量的华法林、利伐沙班或达比加群医嘱，而后护士进行发药并开展简单的用药指导，故精细化的抗凝用药调整及健康教育十分缺乏[9，10]。由于患者PCI 术后住院时间较短，患者出院后因用药依从性不佳、复诊频次较低等原因，常导致因抗凝不足或抗凝过度，使其再次暴露于危险中，使抗凝治疗获益丧失[11，12]。此外，患者出院期间难以得到专业的药学服务，院外抗凝治疗风险进一步上升。在本次调研中，研究组即便接受延伸性抗凝药学监护，随访期间仍有3 例患者失访，在印证上述结论的同时，也表明患者住址变更、厌倦反复问卷调查等众多因素，对患者依从性及参与意愿存在负面影响。

临床药师具有专业的药学知识储备，通过开展延伸性抗凝药物使用监护，不仅能够实现临床治疗团队调整用药方案的合作，亦可通过随访提供延伸性监护，实现合理的用药管理与用药指导，从而提高患者抗凝治疗的安全性及治疗效果[13，14]。

本次就临床药师延伸性抗凝药物使用监护、对房颤患者PCI 术后康复效果的影响进行了探究，结果显示，研究组与对照组术后1 年内全因死亡率、ISTH 大出血、CRNMB 发生率均较低，且组间比较差异无统计学意义；但研究组随访期间小出血发生率显著低于对照组，说明通过开展延伸性抗凝药物使用监护，能够降低房颤患者PCI 术后近期小出血发生风险，其优势主要在于：①基于临床药师的专业化随访，患者可得到个体化用药教育、用药建议及专业化用药指导，一方面能够降低医师的工作负担，另一方面能够提高患者对抗凝的认知，增强抗凝药物使用依从性，从而做到定期复诊及抗凝药物剂量的精确调整，有助于降低抗凝并发症的发生[15，16]。②随着非瓣膜性房颤抗凝治疗药物由单一华法林发展至利伐沙班、达比加群等多样化模式，而利伐沙班、达比加群等使用期间无需定期监测INR，故其优势得到了越来越多的关注[17]；但新型抗凝药物较高的使用费用可能影响患者依从性，而通过药师延伸性指导，患者及家属对抗凝药物使用的必要性、重要性了解更为透彻，故在长期服用抗凝药物时具有更高的主动性。同时，随访期间根据患者实际情况调整药物用法用量、必要时更换药物，能够进一步降低患者对用药费用的担忧，促使其积极配合抗凝治疗。

除降低抗凝药物所致小出血并发症外，临床药师延伸性抗凝药物使用监护在缩短患者随访期间、再次住院时间方面也表现出良好作用，而住院次数的减少与住院时间的缩短，能够进一步提高患者对药学监护的信心及依从性，形成正向循环，也意味着患者抗凝治疗效果的提升。

本研究在随访期间，研究组华法林抗凝治疗达标率为68.75%，高于对照组的26.67%，印证了上述结论。此外，随访期间临床药师的参与，能够更为及时、有效地处理药物相互作用与不良反应，且可运用精准医学手段，以血药浓度监测结果制定个体化诊疗建议，对于提高治疗有效性、规避治疗风险亦有重要意义[18]。

本研究的局限性包括样本量有限及随访时间较短，故暂无法明确不同抗凝药物使用对患者随访期间出血、不良事件发生率的影响，当在进一步研究中纠正上述缺陷。

综上所述，临床药师延伸性抗凝药物使用监护，能够降低房颤患者PCI 术后1 年内小出血事件发生率、减少再住院时间、提高华法林抗凝治疗达标率，故此项药学监护措施有较好的临床应用价值。