甘草酸制剂预防肺癌化疗所致肝损伤的药物经济学评价*

凌 柏，张 婷，王兴科，魏 筱，成 美，宋 璐，成效天，周 圆

盐城市第一人民医院，盐城 224005

近年来全球患恶性肿瘤人数呈快速上升趋势，其中肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤之首[1]。在肺癌中约占80%的患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。经过长时间的验证，化疗药物是肺癌治疗中最常用的传统治疗手段。化疗药物在使用过程中较易引起的不良反应之一就是药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）[3]。其中，顺铂是引起药物性肝损伤的第1 名[4]。严重的DILI 不仅给患者带来伤害，而且会影响到化疗方案的实施与成败，因此预防由化疗药物导致的DILI，可以有效地避免因DILI 导致的化疗周期推迟，对于反复化疗的恶性肿瘤患者具有非常重要的意义[5]。

甘草酸制剂同属于抗炎保肝药物。甘草酸制剂种类较多，综合国内公开发表的文献及科技调查报告，研究异甘草酸镁、复方甘草酸苷与复方甘草酸单铵S 预防化疗相关性DILI 的药物经济学评价未见述及。研究3 种甘草酸制剂对非小细胞肺癌患者化疗药物致肝损伤的预防作用及安全性，并进行药物经济学评价，为临床合理选用甘草酸制剂提供参考。本研究经本院医学伦理委员会批准开展。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

纳入标准：①病理学确诊为NSCLC 的患者；②可耐受1 个周期以上疗程全身化疗，预计生存期≥3 个月；③18 岁～70 岁；④化疗前肝功能检查指标均在正常范围；⑤使用异甘草酸镁、复方甘草酸苷、复方甘草酸单铵S 之一预防DILI 或未使用保肝药预防DILI。

1.2 排除标准

排除标准：①各种肝脏性疾病患者；②肝癌转移的患者；③服用其他可致肝损伤药物；④对甘草酸制剂有过敏史者；⑤数据不全的病例。

1.3 资料来源

回顾性调查时间从2018 年1 月1 日至2019年12 月31 日，按纳入、排除标准，得合格病历176例，男性91 例、女性85 例。肿瘤分期为IIIA 和IIIB期，都为全身静脉化疗方案，均为AP 方案：培美曲塞+顺铂。根据患者在化疗中使用的预防化疗相关性DILI 药物，分为A 组（预防性使用异甘草酸镁，45 例）、B 组（预防性使用复方甘草酸苷组，44 例）、C 组（预防性使用复方甘草酸单铵S，45 例）与D 组（未预防性使用保肝药，42 例）。

1.4 分组干预方案

A 组于化疗第1 天起使用异苷草酸镁注射液（江苏正大天晴药业，规格：10 mL∶50 mg，价格：30.56元/支）100 mg，加入适量的5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液中，稀释后静脉滴注，每日1 次，疗程7 天。B组于化疗第1 天起使用注射用复方甘草酸苷（瑞阳制药公司，规格：40 mg，价格：12.87 元/支）120 mg。方法、疗程同A 组。C 组于化疗第1 天起使用复方甘草酸单铵S 注射液（海南卫康制药（潜山）公司，规格：80 mg，价格：17.56 元/支）160 mg，方法、疗程同A 组。D 组在化疗前未使用保肝药，在化疗过程中出现DILI 而使用保肝药。

运用本院HIS 系统收集患者化疗前后肝功能的各项生化指标：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、血浆白蛋白（ALB）、谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBIL），住院时的各项费用。

1.5 效果评定标准

1.5.1 依据WHO 的分度标准[6]，按ALT、AST、ALP、TBIL 水平分度。对患者在化疗结束后的肝功能损伤程度进行评价。见表1。

表1 肝功能损伤程度评判标准

1.5.2 疗效判定标准：总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。见表2。

表2 疗效判定标准

1.6 评价方法

采用的评价方法分别为成本-效果分析（CEA）和增量成本-效果比（ICER）分析法[7]。

2 结果

2.1 4 组患者的基本情况

对4 组患者进行了分析与筛选，在样本选择及纳入分组时就充分考虑并平衡年龄、性别及肿瘤分期等可能的影响因素，经多因素Logistic 分析验证年龄、性别及肿瘤分期对分组无影响，有可比性。

2.2 4 种预防方案的效果

A、B、C、D 组4 种预防方案总有效率及显效率分别为95.56%、86.36%、75.56%、69.05%及86.67%、75.00%、66.67%、28.57%，见表3。

表3 4 种预防方案的效果分析

2.3 4 种预防方案的经济学评价

2.3.1 成本的来源 药物经济学研究的成本包括直接成本、间接成本、隐性成本[8]。因直接非医疗成本、间接成本及隐性成本的不确定性多，故本研究重点只计算直接医疗成本。直接医疗成本包括治疗过程中所付的药费、化验费及住院费。其中，药费是预防因化疗所致药物性肝损伤的药品费用；化验费含血常规、尿常规、粪便常规、生化全套及常规心电图等；住院费含护理费、床位费及诊疗费。结果表明，A、B、C、D 4 种预防方案的成本分别为1705.84 元、1651.38 元、1682.39 元、2837.87 元，药费呈正态分布，住院费与总费用不符合正态分布，见表4。

表4 4 种预防方案的人均成本分析

2.3.2 成本-效果分析结果 成本-效果分析是针对特定的治疗效果指标进行衡量，计算不同临床治疗方法或治疗方案获得1 个单位的治疗效果所付出的成本。其结果通常以两种方式表示：一种是成本-效果（C/E，CER）比值；另外一种是增量成本-效果（ΔC/ΔE，ICER）比值。成本（C）与效果（E）的比值越小说明此方案成本越低，虽然C/E 的比值最小，说明此方案成本最低，但是不一定是最佳方案，因为成本的递增与效果的递增并不成正比。此时需引入ΔC/ΔE，计算出每递增1 个效果单位所付出的成本，其比值越小说明每递增1 个效果单位所付出的成本越低，此方案则越佳[8]，更具有意义。使用增量成本-效果比分析，发现C 相对于B 是绝对劣势方案（成本高而效果差），D 相对于A 同样也是绝对劣势方案；剩下的方案再进行增量分析，A 相对于B 计算ΔC/ΔE，总有效率与显效率的增量成本-效果（ΔC/ΔE）比值分别为591.96、466.67，即每递增1 个效果单位需分别付出591.96 元、466.67 元。见表5。

表5 A、B 组预防方案的成本-效果分析

当多个方案无法直接判断其经济性，则要进行ΔC/ΔE 的分析和评价，这时需引入成本效果阈值这个参数，也认为是增加一个患者达到治疗效果的最大支付意愿[9]。如果决策者认为平均增加一个患者达到治疗总有效及显效的最大支付意愿值分别大于591.96 元、466.67 元是值得的，则A 方案最经济，反之B 方案最经济。但是与化验费和一旦产生肝损伤所需的治疗费用相比较，这个增量成本相对于一个患者治疗达到总有效或显效的标准并不是很高[10]。

2.3.3 敏感度分析结果 在本研究过程中，由于数据结果的不稳定性，导致结果与真实情况有偏差，所以必须通过升高或降低相关变量进行敏感度分析[11]。以异甘草酸镁价格为例，分别调查了北京、上海、四川、青岛、大连等地医院的该品同规格、同厂家的价格，价格下限与本地持平，价格上限比本地升高8.1%，调整后见表6。由于预防效果的不确定性，假设按总有效率及显效率降低10%进行计算。单因素敏感性分析结果表明，伴随着总有效率和显效率或药费的上下浮动，均未影响到CER 和ICER 最初结果的排序，证实了结果的稳定性，见表7、表8。

表6 调整后的4 种预防方案的人均成本比较（元）

表7 调整后的4 种预防方案的成本-效果分析（药费升高8.1%）

表8 调整后的4 种预防方案的成本-效果分析（总有效率和显效率各降10%）

3 讨论

肝脏是以代谢功能为主的器官，也是药物代谢的主要器官。对于化疗药物导致的药物性肝损伤，应该注重“防患于未然”，提出“预防为先”的原则。

本次研究显示，未预防性使用保肝药组的总有效率与显效率最低，且成本也是最高，这与患者在化疗过程中出现药物性肝损伤而治疗性的使用了保肝药，从而推迟了出院时间，最终导致患者的药费、化验费、住院费等的增加，不仅对患者的生理及心理造成极大的伤害，而且也对其经济造成了很大的负担。另外，虽然甘草酸制剂同属于保肝类药物，但是它们的预防疗效与使用成本存在差异，研究结果表明，如果决策者认为平均增加一个患者达到治疗总有效及显效的最大支付意愿值,分别大于591.96 元、466.67 元是值得的，则异甘草酸镁最经济，反之则复方甘草酸苷最经济，因此医生在预防非小细胞肺癌患者化疗药物致肝损伤时，可以依据患者的支付意愿来选择保肝药，鼓励患者选择异甘草酸镁，并呼吁医疗保障部门适当给予补贴，从而提升整体的社会效益。对于经济比较差的患者，复方甘草酸苷也不失为一种选择。此外，虽3 种甘草酸制剂在短时间内未发生不良反应，其应用安全性较好；但是由于3 种甘草酸制剂都可能出现高血压、水钠潴留或低血钾等不良反应，能否长期用药未作深入研究。

本研究尚存不足之处：①收集的样本量较少；②重点关注了直接医疗成本，未对直接非医疗成本及间接、隐性成本进行研究；③主要观察甘草酸制剂对化疗后患者的短期影响，未考虑药物性肝损伤对其长期健康的影响。诸上不足是今后的研究方向。