特立帕肽治疗甲状旁腺全切术后低全段甲状旁腺激素患者的疗效观察

朱 峰 陈 东 刘 畅 彭 程 赵建双 杨 梅 徐 娇

维持性血液透析患者普遍存在继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)，其原因主要为甲状旁腺组织病理性增生，产生大量甲状旁腺激素(PTH)，进一步加重钙、磷代谢紊乱，致使患者并发肾性骨病和靶器官的持续损伤，甚至导致死亡。尽管临床医师已采取相应措施控制维持性血液透析患者的疾病进展，但仍有部分患者伴发难治性SHPT，可考虑行甲状旁腺切除术(PTX)治疗。该手术可有效改善相关理化指标，缓解患者骨关节疼痛等症状，已在临床得到应用和推广；其手术方式包括甲状旁腺全切术(TPTX)、甲状旁腺次全切术(SPTX)和甲状旁腺全切术+前臂移植术(TPTX+AT)，TPTX+AT和sPTX后患者SHPT复发风险高，故目前临床多行TPTX。TPTX要求彻底切除甲状旁腺，术后患者PTH维持于较低水平，异位钙化发生率明显升高，可继发低动力骨病。大连大学附属新华医院肾内科自2008年3月起与普外科协作，对TPTX后低PTH患者进行小剂量PTH皮下注射，并随访观察、分析其疗效，现将结果报道如下。希冀通过本次研究，为术后有效维持患者PTH生理水平，减少矿物质及骨代谢异常的发生提供临床佐证。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年3月—2019年10月在大连大学附属新华医院行规律性维持性血液透析的132例TPTX后患者的临床资料。纳入标准：①符合SHPT的诊断标准；②行TPTX；③TPTX后iPTH水平<30 pg/mL。排除标准：①存在严重的心血管疾病风险或并发症； ②无法配合指标检测；③行SPTX或TPTX+AT。经纳排标准筛选120例患者。随机分为观察组和试验组，每组各60例。其中男63例、女57例，年龄为(56.7±4.8)岁(范围为48～67岁)，透析龄为(87.6±42.7)个月(范围为45～130个月)。观察组予常规口服碳酸钙(2.0 g，3次/d，餐前口服)和骨化三醇(2～4 μg/d，睡前口服)；试验组行上述治疗同时，予特立帕肽(20 μg/d)皮下注射。手术成功的定义：术后iPTH降低幅度>术前的50%(Miami标准)。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。

1.2 方法 收集入组患者的一般资料。在术前及术后6个月，测定患者血钙(Ca)、血磷(P)水平；应用双能X线骨密度仪(GE Lunar)测定患者腰2至腰4椎体的骨密度和骨量；应用飞利浦Brilliance 128螺旋CT和冠状动脉钙化评估软件评估、标记各支冠状动脉钙化区域，并计算冠状动脉钙化总积分。采用放射免疫定量测定法测定患者全段PTH(iPTH)水平，化学发光法(罗氏E601电化学发光分析仪)检测患者Ⅰ型胶原交联羧基端肽区(CTX)丰度、骨特异性碱性磷酸酶(B-ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)的活性。

2 结 果

2.1 一般资料比较 两组间患者一般资料比较的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表1。

表1 患者一般资料比较 (N=60)

2.2 术前、术后6个月患者观察指标的比较 术后6个月，患者Ca、P、iPTH水平，以及CTX丰度、TRACP-5b活性、冠状动脉钙化积分均较术前显著降低，B-ALP活性显著增加(P值均<0.05)，腰椎骨密度与术前的差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 术前、术后6个月患者观察指标的比较

2.3 两组患者术后6个月观察指标的比较 术后6个月，与观察组相比，试验组Ca、P、iPTH水平、CTX丰度、TRACP-5b活性均显著升高，冠状动脉钙化积分显著降低(P值均<0.05)；两组间B-ALP活性和腰椎骨密度的差异均无统计学意义(P值均>0.05)。见表3。

表3 两组患者术后6个月观察指标的比较

2.4 两组患者术后6个月不良事件发生率的比较 术后6个月，与观察组相比，试验组重度低钙血症、透析中顽固性低血压、心律失常和心绞痛的发生率，以及心血管事件相关死亡率显著降低(P值均<0.05)；两组间心力衰竭发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患者术后6个月不良事件发生率的比较 [N=60，n(%)]

3 讨 论

慢性肾脏病-矿物质和骨密度异常(CKD-MBD)是指CKD患者出现的与疾病相关的矿物质和钙磷代谢紊乱所致的一系列临床症状、生物化学指标及影像学异常[1]。伴随着临床医学的发展和血液净化技术的不断完善，透析相关矿物质及骨代谢异常的发生率增高[2]，PTH是维持机体钙磷代谢平衡的重要激素,是维持性血液透析患者需要长期监测的指标之一[3]。当PTH以生理水平进行脉冲式分泌时，该激素促进前破骨细胞向成骨细胞转化，以诱导成骨细胞数量增多和活性增强，进而促进骨形成，增加骨量和骨强度。当PTH呈高水平病理状态分泌时，刺激成骨细胞合成NF-κB配体的受体激活因子(RANKL)增加，诱导破骨细胞大量成熟分化，减弱对RANKL促进破骨细胞活化的抑制作用，促使骨吸收亢进。

甲状旁腺功能减退以患者低或无PTH分泌为特征，主要临床表现为低钙血症，最常见的原因为甲状旁腺的切除或损伤。目前的治疗方案为大剂量的Ca替代治疗和补充活性维生素D3,但是上述药物的高剂量使用可导致高钙血症和软组织异位钙化发生。针对特立帕肽的循证学研究[4]结果表明，与单纯补充Ca及活性维生素D3相比，特立帕肽每日或隔日皮下注射联合补充少量的Ca及活性维生素D3可以更好地控制血Ca波动。因此，采用特立帕肽替代性补充甲状旁腺功能减退患者缺失的内源性PTH，可减少患者对活性维生素D3和(或)Ca的依赖，以改善异常骨重建及代谢[5]。

骨代谢标志物检测作为评估骨骼病理学的无创方法在临床普及，其分为骨形成和骨吸收标志物。骨形成标志物反映机体成骨细胞的活性与骨骼形成的能力，包括B-ALP、Ⅰ型前胶原N端前肽(P1NP)等；骨吸收标志物反映机体破骨细胞的活性与骨吸收的能力，包括CTX、TRACP-5b、Ⅰ型胶原交联氨基端肽区(NTX)等。甲状旁腺功能亢进可导致高动力性骨病，在骨形成过程中，B-ALP 由成骨细胞分泌产生，是骨形成的标志物之一，反映机体成骨细胞的活性。当破骨细胞活化时，CTX和TRACP-5b的活性程度与骨吸收能力呈正相关，直接反映破骨细胞的活性及骨吸收功能的强弱[6]。本研究中，入组患者术前CTX丰度、 TRACP-5b活性增强，提示机体成骨及破骨功能亢进，存在高动力性骨病。2016年8月，改善全球肾脏疾病预后组织(KDIGO)针对CKD-MBD明确提出，心血管钙化应被列为CKD-MBD管理中的重要内容。既往研究[7]证实，心血管事件是维持性血液透析患者临床死亡的主要原因。因此，当CKD 3至5期的患者出现心血管钙化时，应将心血管事件列为最高级别风险加以重视和管理；目前，冠状动脉钙化积分是评估心血管意外的重要指标之一，监测冠状动脉钙化积分可更安全合理地评估术后患者冠状动脉疾病发生风险与预后。

2008年日本透析医学会(JSDT)指南首先提出了iPTH与死亡率呈宽松“J型”曲线关系。但2009年的KDIGO指南借鉴了多项新的循证学依据，认为iPTH与临床预后更合乎“U型”曲线关系；并得出了尿毒症患者iPTH的合理区间为2～9倍的模糊范围[8]。研究[9]结果显示，当iPTH<150 ng/L，高水平碱性磷酸酶(4 120 U/L)与死亡率呈正相关，低iPTH水平同样是透析患者营养不良-炎症复合物的一部分。因此，PTH水平需要维持在一个合理范围，过高或过低均不利于正常Ca和P的调控。PTX后患者低iPTH始终是临床治疗的难点[10]。

在本研究中，TPTX后患者TRACP-5b活性、CTX丰度较术前显著降低，显示术后短期内破骨细胞活性降低；而B-ALP活性明显增强提示成骨细胞功能上调，机体骨矿化加速，临床骨痛等骨饥饿相关症状快速缓解且疗效确切。然而，患者术后iPTH水平进一步降低，低iPTH患者成骨细胞活性短期剧烈增强,机体破骨细胞活性降低，游离血Ca大量参与骨骼钙化及异位矿化。此时外源性补充特立帕肽，6个月后试验组患者Ca、P、iPTH水平，以及CTX丰度、TRACP-5b活性显著升高，冠状动脉钙化积分显著降低，提示该药物可有效纠正骨吸收抑制状态，促使肠道吸收游离钙增多[11]，有效缓解了低钙血症引发的相关症状，且心血管相关事件的发生率显著降低。

综上所述，术后患者短期内iPTH剧烈波动，成骨细胞功能上调，破骨细胞活性降低，成骨-破骨细胞偶联活化机制被破坏。特立帕肽可有效改善骨吸收抑制状态，避免了游离Ca迅速参与骨形成，同时促进肠道游离Ca的吸收，进而减少异位钙化、心血管不良事件的发生，降低患者死亡率。因此，TPTX后低iPTH患者，建议予特立帕肽治疗。本研究尚存在一定局限性：为单中心研究，随访时间不充分；入组患者疾病特异性导致了血液透析起止时间未严格统一；不同患者的个体化透析与血样采集的时间间隔存在差异。今后将进一步深入研究以完善结果，夯实结论。