沉默性心房颤动诊疗进展

陶 然 叶 茂 陈庆兴 庞 阳 徐 晔 杜建青 朱文青 胡 伟 张英梅

心源性卒中可导致缺血性卒中的发生[1]，心房颤动(简称房颤)是心源性卒中最常见的原因[2]。抗凝治疗是预防房颤所致心源性卒中的主要方法。房颤通常分为持续性房颤与阵发性房颤。已有研究[3-4]结果表明，无论阵发性或是持续性房颤，予CHA2DS2-VASc评分指导的抗凝治疗均可带来相似的获益。

房颤的确诊通常基于患者出现心悸等临床症状，再通过12导联心电图检查发现心律失常；随着起搏器等心电监测仪器应用的增加，沉默性房颤(silent atrial fibrillation)逐步被发现和认识。沉默性房颤也称亚临床房颤(subclinical atrial fibrillation)或无症状房颤(asymptomatic atrial fibrillation)；其中通过起搏器记录发现的沉默性房颤应被称为心房高频事件(atrial high rate episodes)。沉默性房颤通常无症状，仅在回顾患者心电记录时发现存在一段快速的房性心律失常记录。统计数据表明，有20%～40%脑卒中是无法确定栓塞来源的隐源性脑卒中[5]；在这些隐源性脑卒中患者中，有10%～30%可能是由沉默性房颤导致的[6]，由此引出了此类房颤是否需要抗凝及其抗凝策略的问题。此外，已有研究[7]结果证实，沉默性房颤的发生及后期进展与症状性房颤密切相关，而症状性房颤与血栓栓塞的关系已明确。Wita等[8]的研究结果表明，部分肺静脉隔离术后患者的房颤可表现为沉默性房颤的发作。因此，沉默性房颤的相关进展具有重要意义，本文通过回顾近年来文献，对沉默性房颤及卒中预防策略进行探讨。

1 沉默性房颤的诊断

1.1 植入性医疗器械发现的沉默性房颤 当前指南认为，对于不明原因的脑卒中患者应当考虑予以植入心电监测仪器，以便发现沉默性房颤；且对于植入性心电监测仪器发现的心房高频事件应当予以充分分析，以确定是否存在沉默性房颤发作的可能[5]。Maervoet等[9]的研究结果显示，选择植入性心电监测仪器追踪沉默性房颤的效价比值得肯定。根据起搏器的程序设定，起搏器所记录的心房高频事件与心电图证实的房颤密切相关[10]。具有心房电极的起搏器或植入型心律转复除颤器(ICD)对房颤的诊断准确率非常高，可以探测到95%的房颤事件发作[11]，植入性心电监测仪器的诊断特异度也可以达到85%[12]。通过植入医疗器械来量化房颤负荷具有重要的临床意义；研究[13]结果显示，及时向医师提供有关房颤负荷的信息可完善针对患者的抗血栓预防处理。但对于起搏器所记录的心房高频事件不能简单等同于房颤发作，必须进行人工回顾分析，因为起搏器程序可能对房颤的发生误判，例如远场信号和噪声信号，以及其他房性快速型心律失常，如房性心动过速、心房扑动等[14]。

1.2 可穿戴设备发现的沉默性房颤 除了植入性心电监测仪器外，采用可穿戴式心电监测设备也被认为是发现沉默性房颤的方法之一。2019年美国心脏病学会发布的一份科学声明认为，可以使用可穿戴设备发现沉默性房颤[6]。《美国医学会杂志》刊出的一篇随机对照试验结果显示，可穿戴式心电监测设备可以明显提高房颤的诊断率和治疗率，且越早穿戴，房颤的诊断率越高[15]。研究[16]发现，临床上广泛使用的动态心电图(Holter)诊断房颤的阳性率明显低于持续的植入性心电监测仪器，考虑此差异主要与监测时长和监测频次相关，而延长监测时间和进行持续性监测可以提高房颤发现率。Reverberi 等[17]应用一种佩戴于胸前的便携式心电记录仪进行了一项小样本的研究，该设备可以自动计算R-R间期并通过蓝牙设备反馈结果并记录于智能手机终端，结果显示，与标准12导联心电图记录仪相比，该便携式心电记录仪捕捉沉默性房颤的灵敏度和特异度很高。

近年来，以智能手表结合手机应用软件(App)为代表的新型可穿戴设备的心率监测功能受到广泛关注，其可通过智能手表光学信号记录并计算脉搏是否规律来判断是否有房颤发作。一项大型研究应用智能手表对超过40万名既往无房颤病史的志愿者进行监测后发现，其中0.52%被监测到了不规律的脉搏信号；随后对这些人员连续使用电极片进行心电监测至少1周，结果发现，34%被证实存在房颤，且智能设备的阳性预测值可达84%[18]。Mccallum等[19]认为,智能设备可能对提高沉默性房颤的发现率产生重要贡献。但不同的智能设备之间的准确性存在一定的差异[20]。临床可进行综合考虑，以优选方案来筛查沉默性房颤。

2 沉默性房颤的流行病学及其与卒中的关系

2.1 沉默性房颤的流行病学 目前，大部分沉默性房颤的数据来源于植入性医疗器械的统计，但其发现沉默性房颤的比例与可穿戴设备发现的比例间差异较大，原因可能是植入性医疗器械使用者中，器质性心脏病患者的比例高于可穿戴设备的佩戴者，而器质性心脏病是房颤的高危因素。由于定义沉默性房颤发作的持续时间及下限心率等不一，故不同的研究结果显示的沉默性房颤发生率有较大的异质性。表1总结了几个较大型研究报道的沉默性房颤的发生率。

表1 几项大型研究报道的沉默性房颤发生率

2.2 沉默性房颤与卒中的关系 症状性房颤会使卒中发生风险增加4～5倍，沉默性房颤的卒中发生风险则增加2.0～2.5倍，且有研究[25]提示临床常用的CHA2DS2-VASc评分似乎不能用来预测沉默性房颤的卒中发生风险。Mahajan等[7]对经植入性心电监测仪器确诊的沉默性房颤患者进行了一项meta分析，共纳入了11项既往研究成果，包含15 353例患者，结果显示有35%的患者发生沉默性房颤，2项研究报道了沉默性房颤有进展为症状性房颤的风险，风险系数为5.66倍；沉默性房颤患者发生缺血性卒中的风险比无沉默性房颤患者高2.41倍，卒中发生为1.89/100人年。一项针对10 016例植入心电监测仪器患者的研究[26]结果显示，有43%的患者存在1 d内持续5 min以上的房颤(中位发现时间为2个月)，18%的患者持续1 h以上，13%的患者持续6 h以上，10%的患者持续至少12 h，6%的患者在1 d内持续23 h以上。在植入心电监测仪器后随访期间发生卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的患者中，有46%的患者心电记录可发现有5 min以上的房颤记录。经过调整基线的CHA2DS2-VASc评分及口服抗凝药物变量后，研究者发现每日房颤时间的连续变量值与卒中事件具有显著相关性[风险比(HR)=1.03/h，95%CI为1.00～1.05，P=0.040]，且记录的房颤时间越长，卒中和TIA的发生风险越大。

基于心房高频事件与房颤密切相关，2012年发表于《新英格兰医学杂志》的ASSERT研究(the asymptomatic atrial fibrillation and stroke evaluation in pacemaker patients and the atrial fibrillation reduction atrial pacing trial)[23]发现，既往无房颤病史者植入起搏器或ICD后3个月内被记录到心房高频事件的比例可达10.1%，在随访中发现4.2%的患者发生缺血性卒中或全身性栓塞事件，而未被记录到心房高频事件的患者只有1.7%发生缺血性卒中或全身性栓塞事件。Diederichsen等[27]研究了590例先前无房颤发作但属于卒中高危人群的患者，对其植入心电监测仪器，发现有35%的患者可有持续6 min以上的房颤发生，其中16%患者的房颤可持续24 h以上。但上述研究均承认可能存在选择偏倚，如受试者中均有较多的心力衰竭(简称心衰)患者，而心衰是房颤的危险因素之一。

2.3 沉默性房颤在隐源性卒中患者中的发生情况 研究结果表明，已发生不明原因栓塞的患者，在随访过程中可追踪到相当比例的沉默性房颤的发生。Gladstone等[16]对572例6个月内发生过不明原因缺血性卒中或TIA事件的患者植入心电监测仪器，结果显示有16.1%的患者在3个月内被监测到发作时长>30 s的房颤事件发生，而对照组患者(仅增加1次Holter检查)中仅有3.2%被发现发生沉默性房颤事件。与之类似，卒中与无症状房颤(cryptogenic stroke and underlying AF，CRYSTAL-AF)试验也纳入了441例不明原因卒中患者，对试验组植入心电监测仪器6个月,有8.9%的患者被发现有发作时长>30 s的房颤事件发生，而对照组仅有2.0%的患者被记录到沉默性房颤事件[28]。

3 沉默性房颤的抗凝治疗

3.1 CHA2DS2-VASc评分指导下的抗凝 目前并没有针对沉默性房颤抗凝的明确推荐建议，有学者认为对存在沉默性房颤伴脑梗死或TIA的患者，或无脑梗死(或TIA)但CHA2DS2-VASc评分≥2分(男性) 或3分(女性)的患者应当启动抗凝治疗[29]。但目前对于直接应用CHA2DS2-VASc评分指导沉默性房颤抗凝的治疗尚有争议[6]，主要由于CHA2DS2-VASc评分指导沉默性房颤治疗的证据较少，且CHA2DS2-VASc评分中多项栓塞评分指标和出血风险指标重合，而沉默性房颤的整体卒中发生风险低于症状性房颤，故可能造成CHA2DS2-VASc评分指导下的抗凝治疗有更高的出血风险。

3.2 沉默性房颤发作时长指导下的抗凝治疗 由于沉默性房颤的发作时长与卒中发生风险相关，有研究[6,30]认为应当根据患者的沉默性房颤的发作时长负荷来决定是否启动抗凝方案，但启动的具体指征尚无定论。

Perino等[31]进行了一项回顾性临床研究，该研究纳入了10 212例植入心电监测仪器的沉默性房颤患者，并将这些患者根据每日房颤发作时长分为>6 min、>1 h、>6 h和>24 h组；结果显示，对于未服用抗凝药物的患者，房颤发作时间越长，卒中发生风险越高。在接受抗凝治疗的患者中90%以上服用华法林治疗，在各抗凝治疗组中均观察到卒中发生率的下降，但多因素分析结果显示，仅在房颤发作时长>24 h的亚组中行抗凝治疗可明确预防卒中的发生(干预组和对照组分别为1.8%和5.2%,P=0.02)。

3.3 对隐源性卒中患者直接行抗凝治疗的探索 由于沉默性房颤的诊断相对困难，有学者提出了对怀疑沉默性房颤所致的脑卒中患者直接进行抗凝治疗的方案，但目前证据并不支持上述观点。2018年和2019年《新英格兰医学杂志》分别发表了两项对隐源性缺血性卒中患者使用新型口服抗凝药物与阿司匹林预防卒中发生的效果进行对比的随机双盲试验，这两项研究的试验组患者分别口服利伐沙班15 mg和达比加群150 mg或110 mg，对照组口服阿司匹林100 mg，结果均显示，口服这两类新型抗凝药物相较于阿司匹林预防卒中发生的效果差异无统计学意义，未显示出优势，且利伐沙班出血风险较阿司匹林更高[32-33]。

4 总 结

综上所述，沉默性房颤可被植入性心电监测仪器和可穿戴心电监测设备发现，其中新型智能设备可能是一种非常具有应用前景且便捷的筛查沉默性房颤的工具。沉默性房颤的发生率与患者的基础疾病情况密切相关。沉默性房颤可以增加缺血性卒中和全身性栓塞的发生风险，且发作时长越长，卒中发生风险越大。沉默性房颤患者启动抗凝治疗的时机及用药方案目前并无定论，仅以CHA2DS2-VASc评分为依据启动抗凝治疗可能不够全面，应当结合沉默性房颤发作时长等要素确定患者的个体化治疗方案。