原发性高血压老年患者血清富含半胱氨酸酸性分泌蛋白、DFR、半乳糖凝集素-3与颈动脉粥样硬化的相关性分析

李芳，郝杰，刘金明，杜珍，祖秀光

1. 河北医科大学第二医院心内三科，河北石家庄050000；2. 海军军医大学第一附属医院心血管外科，上海200433

原发性高血压为常见的心血管疾病，在中老年人中多见。该病不仅是一个独立疾病，而且是其他心脑血管疾病发生的高危因素[1]。在高血压疾病的病理生理进程中机体体循环动脉处于高压状态，可引起颈动脉粥样硬化，继而增大心脑血管事件风险[2]。因此，早期识别高血压患者颈动脉粥样硬化，有利于提前制定预防措施，提前干预。富含半胱氨酸酸性分泌蛋白（cysteine rich acidic secretory protein，SPARC）是1 种由多种细胞分泌的钙结合蛋白，与器官发育、细胞粘附、组织修复、慢性炎症和血小板聚集等相关[3]。半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是1 种多功能蛋白质，参与细胞生长、凋亡及炎症损伤等[4]。血浆D-二聚体（D-dimer, D-D）和纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）作为纤溶和凝血标志物，与高血压发生和发展密切相关[5]。D-二聚体与纤维蛋白原之比（ratio of Ddimer to fibrinogen，DFR）为临床新型指标之一，可反映纤溶/凝血平衡，该数值增高可提示平衡向纤溶偏移，血栓风险增高[6]。已有研究表明[7-9]，SPARC、DFR、Gal-3 与动脉粥样硬化关系密切，但与高血压患者颈动脉粥样硬化关系鲜见报道。因此，本研究分析原发性高血压患者血清中上述3 个指标与颈动脉粥样硬化的关系，以期为临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019年8月—2020年8月于河北医科大学第二医院收治的原发性高血压患者132 例设为观察组，将同期健康体检合格者90 例设为对照组。观察组中男性78 例，女性54 例；年龄60～80 岁，平均年龄（70.5±4.2）岁；病程1～10年，平均病程（6.32±1.11）年；平均体质量指数（22.41±2.70）kg/m2；吸烟52 例。对照组中男性55 例，女性35 例；年龄61～82 岁，平均年龄（71.1±4.1）岁；体质量指数（22.27±2.62）kg/m2；吸烟37 例。2 组患者的体质量指数、年龄及性别构成比差异无统计学意义（0.05）。本研究经本院伦理委员会批准（批准号为YGY20181109），参与研究者签署知情同意书后实施。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：（1）符合《中国高血压防治指南2018年修订版》中诊断标准[10]；（2）年龄≥60 岁；（3）病案信息完整；（4）病情可控制；（5）依从性好，可配合完成本次研究；（6）凡符合上述所有标准的病例方可纳入本研究。排除标准：（1）继发性高血压；（2）知晓本研究，签署知情同意书。合并严重的肝脏、心脏、肾脏等脏器疾病、精神疾病、免疫缺陷疾病、肿瘤性疾病或血液系统疾病。具有上述任意1 项标准的病例不纳入本研究。

1.2 观察指标与方法

1.2.1 血清学指标检测 治疗前采集观察对象的外周静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min，取血清，采用酶联免疫吸附法[11]检测血清SPARC 和Gal-3 水平。试剂由上海江莱生物科技有限公司和上海富雨生物科技有限公司提供，批号分别为 1534870226 和FY-04137H2。采用全自动凝血分析仪（上海玉研科学仪器有限公司）测定D-D与FIB 水平，试剂由上海晶抗生物工程有限公司和上海江莱生物科技有限公司提供，批号分别为JK- (a) -E02586 和1533551594。计算D-D与FIB 之比，即DFR。所有操作均按仪器以及试剂说明书进行。

1.2.2 高血压分级 治疗前进行分级，1 级，舒张压（diastolic pressure，DBP）在90～99 mmHg 和收缩压（systolic pressure，SBP）在140～159 mmHg；2 级，DBP在100～109 mmHg 和/或SBP 在160～179 mmHg；3 级，DBP≥110 mmHg 和SBP≥180 mmHg[12]。

1.2.3 颈动脉粥样硬化分级 治疗前颈动脉内膜中层厚度（Carotid intima-media thickness，IMT）≤1.2 mm为0 级；1.2 mm＜IMT＜2.0 mm，只有1 个斑块为1 级；2.0 mm≤IMT≤4.0 mm，有≥1 个斑块为2 级；多个斑块且其中有1 个斑块IMT＞4.0 mm 为3 级[13]。

1.3 统计学分析 采用SPSS 24.0 统计软件分析数据。以均数±标准差（±s）表示计量资料，2 组间比较采用 检验，多组间比较使用AVONA 检验（其中两两比较采用snk-检验）；以例数和百分率表示计数资料，采用2检验；相关性采用Spearman 相关分析。0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者的血清SPARC、Gal-3、D-D、FIB、DFR检测值比较 观察组患者的血清SPARC、Gal-3、DD、FIB、DFR 检测值均显著高于对照组（0.05）。见表1。

表1 2 组患者的血清SPARC、Gal-3、D-D、FIB、DFR 检测值比较（±s）

表1 2 组患者的血清SPARC、Gal-3、D-D、FIB、DFR 检测值比较（±s）

组别 SPARC( g/L) Gal-3(ng/L) D-D（mg/L） FIB（g/L） DFR对照组（ =90）观察组（ =132）images/BZ_133_242_667_264_690.png3.28±0.37 4.56±0.84 15.446 0.001 32.11±5.28 41.17±9.86 8.857 0.001 0.33±0.15 1.30±0.32 30.286 0.001 2.59±0.52 3.61±0.87 10.911 0.001 0.18±0.04 0.38±0.09 22.481 0.001

2.2 高血压分级不同的患者血清SPARC 水平、Gal-3水平和DFR 值比较 132 例原发性高血压患者中，高血压分级1 级34 例、2 级37 例和3 级61 例；比较高血压分级不同的患者血清SPARC 水平、Gal-3 水平和DFR 值，发现血清SPARC 水平、Gal-3 水平和DFR值均随着高血压分级的增加而上升（0.05）。见表2。

表2 高血压分级不同的患者血清SPARC 水平、Gal-3 水平和DFR 值比较（±s）

表2 高血压分级不同的患者血清SPARC 水平、Gal-3 水平和DFR 值比较（±s）

注：与1 级比较，△.05；与2 级比较，▲0.05

高血压分级 例数 SPARC( g/L) Gal-3(ng/L) DFR 1 级2 级3 级34 37 61 3.99±0.52 4.60±0.86△5.23±1.12△▲36.48±7.00 41.23±9.70△45.29±11.01△▲0.33±0.07 0.38±0.09△0.44±0.11△▲

2.3 颈动脉粥样硬化分级不同的患者血清 SPARC 水平、Gal-3 水平和DFR 值比较132 例原发性高血压患者中，颈动脉粥样硬化分级0～1 级93 例、2～3 级39例；比较颈动脉粥样硬化分级不同的患者血清SPARC水平、Gal-3 水平和DFR 值，发现颈动脉粥样硬化分级2～3 级患者血清SPARC 水平、Gal-3 水平和DFR 值均显著高于0～1 级患者（0.05）。见表3。

表3 颈动脉粥样硬化分级不同的患者血清SPARC 水平、Gal-3 水平DFR 值比较

2.4 高血压分级与IMT 和斑块面积的关系 IMT 和斑块面积检测值均随着高血压分级的增加而上升（.05）。见表4。

表4 高血压分级不同的患者IMT 和斑块面积检测值比较（±s）

表4 高血压分级不同的患者IMT 和斑块面积检测值比较（±s）

注：与1 级比较，△＜0.05；与2 级比较，▲＜0.05

高血压分级 例数 IMT(mm) 斑块面积(mm2)1 级2 级3 级34 37 61 1.88±0.45 3.56±0.75△5.76±1.25△▲15.33±3.75 19.00±4.60△23.12±5.11△▲

2.5 各指标与高血压分级及颈动脉粥样硬化分级的相关性分析 血清SPARC 水平、Gal-3 水平、DFR 值与高血压分级及颈动脉粥样硬化分级均呈正相关（0.05）。见表5。

表5 相关性分析

3 讨论

SPARC 是1 种在机体内分布广泛的小分子酸性糖蛋白，具有促进细胞骨架重排、调节细胞增殖、抑制内皮细胞增殖、促进血小板聚集、抑制血管生成和抗细胞粘附等生物学作用。以往广大学者对SPARC分子的研究报道多集中在肿瘤方面，近年来对其研究的重心逐渐转移至心脑血管领域。本研究显示，SPARC在原发性高血压老年患者血清中呈高表达水平，提示SPARC 可能参与了原发性高血压的发病，其机制可能与动脉粥样硬化、血脂异常和炎症反应等过程有关。此外，不同高血压分级及颈动脉粥样硬化分级老年高血压患者血清SPARC 水平总体对比得出的差异有统计学意义，且随着分级增加，血清SPARC 水平逐渐升高，Spearman 相关分析显示二者具有相关性。进一步分析，SPARC 可能增强内皮细胞通透性，并破坏屏障作用，增强血管平滑肌细胞迁移能力，使平滑肌细胞在血管内膜沉积，高水平SPARC 可阻止血管内膜增生，加速血管内膜粥样硬化形成。

FIB 是血液内常见凝血因子，与免疫和炎症有着密不可分的关系，并与动脉粥样硬化关系密切。D-D可反映机体高凝状态和机体的继发性纤溶亢进，其在临床的应用不仅局限于排除静脉血栓栓塞，还在心脑血管疾病发生、发展以及不良事件预测中有重要应用价值。以往研究显示[14]，原发性高血压患者血浆中FIB 可促进颈动脉粥样硬化斑块形成，D-D 与颈动脉粥样硬化斑块形成也有相关性，FIB 和D-D 检测值能够反映高血压患者动脉粥样硬化程度。动脉粥样硬化为高血压患者发生心血管事件的基本病理环节，而颈动脉为反映全身动脉粥样硬化的窗口，因此早期评估颈动脉粥样硬化状况和程度对心脑血管事件的预测有重要的意义[15]。本项研究结果表明，外周血DFR 与高血压分级及颈动脉粥样硬化分级均呈正相关关系，提示DFR 可能与高血压患者颈动脉粥样硬化有关，这可为临床提供简单且易获取的评估高血压患者颈动脉粥样硬化情况的血清学标志物。

Gal-3 为1 种分子量为31 kD 的-半乳糖苷结合凝集蛋白，由巨噬细胞、肥大细胞及中性粒细胞等炎性细胞合成并分泌，该蛋白能够介导细胞粘附，参与机体整体或局部炎症反应，参与心肌纤维化。有研究显示[16]，Gal-3 血清水平变化与心室重构关系密切，而心室重构为高血压预后不良的重要影响因素之一。研究认为[17]，2 型糖尿病患者Gal-3 与双侧颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness，cIMT）具有正相关关系，在校正有关影响因素后发现Gal-3仍是2 型糖尿病病人左侧cIMT 异常的危险因素。本研究发现，观察组Gal-3 均显著高于对照组，这与既往研究结果相符[18]。同时本研究发现，随着高血压分级及颈动脉粥样硬化分级增高，血清SPARC 水平逐渐升高。此前已有临床研究显示[19]血清Gal-3 表达水平与动脉粥样硬化密切相关，Gal-3 在动脉粥样硬化斑块内沉积并随斑块范围增大及炎症程度增加而上调，Gal-3 可能是管理动脉粥样硬化疾病的分子靶点之一。Gal-3 可能通过介导巨噬细胞分化、大量泡沫细胞形成、机体血管内皮功能异常和血管平滑肌增殖而促使动脉粥样硬化形成[20]。此外，分析高血压分级与IMT、斑块面积的关系，发现CIMT 和斑块面积均随着高血压分级的增加而上升，提示高血压分级和颈动脉粥样硬化分级之间的关系密切，这与既往报道相符[21]。

综上所述，富含半胱氨酸酸性分泌蛋白、DFR 和半乳糖凝集素-3 在原发性高血压老年患者血清中呈高表达水平，并与颈动脉粥样硬化关系密切。但本研究的例数相对较少，结果可靠性可能相对较弱，此外不能忽视种族差异以及各因子联合预测作用，因而后期仍需更大规模随访研究，以进一步探索3 个分子指标与高血压患者颈动脉粥样硬化的关系及机制。