老年甲状腺癌的风险评估和睡眠质量的诊断价值分析

楼旭丹，陈芳，柴启亮，蒋翠萍，孙皎，保志军

1. 复旦大学附属华东医院内分泌科，上海200040；2. 复旦大学附属华东医院超声影像科，上海200040；3. 复旦大学附属华东医院老年科、上海市老年医学临床重点实验室，上海200040

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，占全人类癌症的1%[1]。全国肿瘤登记中心的数据显示，我国城市地区女性甲状腺癌发病率位居女性所有恶性肿瘤的第4 位，我国甲状腺癌患者正以每年20%的速度持续增加[2]。自上世纪70年代以来，甲状腺癌的增加主要归因于检测率的提高，通过超声敏感成像可在超过60%的普通人群中进行诊断。通常结节是在没有症状的患者中发现的，对新发结节非选择性的活检可能导致甲状腺癌诊断的危害性流行，同样对甲状腺结节活检过度保守则可能导致临床相关甲状腺癌的漏诊[3]。新证据提倡根据甲状腺结节的风险评估，通过临床和超声特征来指导活检的必要性。在前期研究中发现睡眠质量差是老年人罹患甲状腺癌的独立危险因素[4]，本文通过收集复旦大学附属华东医院老年甲状腺结节患者的临床资料和超声，进一步探讨甲状腺良恶性结节的鉴别方法及睡眠对恶性结节的诊断价值，为老年甲状腺癌的临床诊疗决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2019年1月—2020年12月在复旦大学附属华东医院就诊的甲状腺结节患者，均来自中国上海，平均尿碘中位数在138.4 g/L[5]。所有参与者未合并自身免疫性疾病，但都有放射线暴露史。本项研究得到华东医院伦理委员会批准。

1.1.1 入组标准 （1）经甲状腺超声明确诊断为甲状腺结节的患者；（2）年龄≥60 周岁；（3）甲状腺功能正常且意识清楚能正常沟通；（4）签署知情同意者。

1.1.2 排除标准 （1）有甲状腺疾病史、头颈部治疗或放疗史；（2）有严重心脑血管疾病、癌症等严重疾病；（3）肝肾功能异常；（4）服用雌孕激素，服用胺碘酮、糖皮质激素、生长抑素等对甲状腺功能有影响的药物；（5）合并自身免疫性疾病[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 所有结节患者都在复旦大学附属华东医院彩超室由同一医师进行超声复查，参照2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）《甲状腺结节与分化型甲状腺癌》治疗指南[7]，对可疑结节患者行甲状腺细针穿刺（fine-needle aspiration,FNA），恶性及可疑恶性者在复旦大学附属华东医院普外科行甲状腺肿瘤切除术。最终通过病理诊断将研究对象分为甲状腺良性结节及甲状腺恶性结节2 组。

1.2.2 临床资料收集 包括性别、年龄、病程、文化程度、身高、体重、体质量指数（BMI）[体重(kg) /身高(m)2]、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）（测量坐位血压，2 次取平均值），以及生化全套、甲状腺功能、甲状腺超声特点等。

1.2.3 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI） 用于评估睡眠质量和睡眠障碍，包含七个分量分数：主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续时间、习惯性睡眠效率、睡眠障碍、睡眠药物的使用和日间功能障碍[8]。每个问题的得分范围为0～3 分，总分为0～21 分，得分越高，睡眠质量越差。这七个组成部分的得分总和决定了睡眠质量分类：超过7 分表示睡眠质量差，小于或等于7 分表示睡眠质量好（中国人睡眠质量差的阈值为7分[9]）。所有参与者都有15 min 的时间在研究人员的指导下完成问卷调查。

1.2.4 血清学检测 所有参与者均在基础状态下普通饮食，禁食8～12 h 后空腹静脉采血5 mL，测定空腹血糖（FPG）（葡萄糖氧化酶法）、糖化血红蛋白（HbA1c）（亲和层析比色法）、Cobas 8000 全自动生化免疫分析仪检测肝功能（ALT、AST）、肾功能（Cr）、eGFR、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、尿酸（UA），以及甲状腺功能（放射免疫法）[10]。

1.2.5 甲状腺超声检测 采用美国Logic P9 全身彩超仪12 MHz 高分辨率探头，由同一检查者进行操作。患者取仰卧位，头部后仰，充分暴露颈前区，常规多切面连续扫查甲状腺。根据2011年Kwak 分类标准对结节数量、形态、大小、边界、回声、性质、钙化、血流和淋巴结转移进行TI-RADS 分级[11]。

1.3 统计学分析 数据以SPSS 24.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料结果以均数±标准差±s）表示，计量资料2 组间比较采用 检验。不符合正态分布的计量资料采用非参数检验，结果以中位数（四分位间距）表示，计数资料组间比较采用检验。对所有因素进行二分类Logistic 回归分析，并作ROC 曲线分别算得一般资料、血液学指标、甲状腺超声和综合因素的敏感度与特异度。ROC曲线下面积比较采用Med-Cale 软件进行分析，＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共收集到580 例甲状腺结节患者，其中154 例不符合纳入和排除标准而被除外。最终入组426 例，年龄60～84 岁，平均（68.1±6.2）岁。通过甲状腺细针穿刺活检和甲状腺手术，根据病理诊断将患者分为良性结节组（ =354）和恶性结节组（ =72），FNA 的阳性率为77.78%（见图1）。一般资料组间比较恶性结节组患者舒张压较高，＜0.05（见表1）；睡眠时间、睡眠障碍、日间功能障碍得分及PSQI 总分均高于良性结节组，＜0.05（见表2）；恶性组甲状腺抗体TGAB 和TPOAB 升高，＜0.05（见表3），提示自身免疫可能参与甲状腺癌的发生发展。而已被文献证实与甲状腺结节密切相关的TSH 未见明显变化，考虑与入组患者甲状腺功能均在正常范围内有关。

图1 甲状腺结节的分组

表1 老年甲状腺良恶性结节患者的一般资料比较

表2 老年甲状腺良恶性结节患者的睡眠情况比较

表3 老年甲状腺良恶性结节患者的甲状腺功能比较

2.2 甲状腺超声特点比较 恶性组结节更大，形态不规则，边界不清晰，低回声，有血流，伴钙化及淋巴结转移，组间比较差异均有统计学意义，0.05。根据2011年Kwak 分类标准，入组患者TI-RADS 分级4 级及以上分类者共有150 例，阳性率为48%。根据最新《2020 甲状腺结节超声恶性危险分层中国指南：C-TIRADS》再次评估患者甲状腺结节形态学特征，TI-RADS 分级4 级及以上分类者共有143 例，阳性率为50.3%，略高于Kwak 标准。见表4。

表4 良恶性甲状腺结节超声特点比较

2.3 二分类Logistic 回归分析单因素分析 结果显示，舒张压、睡眠障碍、日间功能障碍、PSQI 总分、TGAB、TPOAB，以及结节直径、形态、边界、回声、血流、钙化、淋巴结转移与甲状腺恶性结节相关。二分类Logistic 回归分析显示舒张压、PSQI 总分、TPOAB、结节形态和淋巴结转移进入方程，R2=0.802, Y=-26.768+0.210× 舒张压+0.152×PSQI+0.010×TPOAB+4.354×结节形态+5.387×淋巴结转移,提示以上因素是影响甲状腺良恶性诊断的独立危险因素。见表5。

表5 甲状腺良恶性结节的logistic 回归分析

2.4 ROC 曲线分析 根据一般资料二分类Logistic 回归分析，对预测概率作 ROC 曲线，AUC=0.729，=0.000，95%[0.665,0.792]，约登指数最高时，敏感度 84.7%，特异度 50.9%。同理，甲状腺功能AUC=0.703，=0.002，95%[0.591,0.816]，约登指数最高时，敏感度76.2%，特异度59.7%。甲状腺B超AUC=0.823，=0.000，95%0.736, 0.874]，约登指数最高时，敏感度74.6%，特异度88.1%。单独睡眠质量评分，得到AUC=0.622，=0.001, 95%[0.551，0.693]，约登指数最高时，敏感度55.6%，特异度68.3%。综合所有因素AUC=0.927，=0.000，95%[0.895，0.960]，约登指数最高时，敏感度86.7%，特异度85.8%，高于单独各项因素曲线下面积，＜0.05。而除外睡眠因素时算得AUC=0.877，=0.000，95%[0.824，0.930]，约登指数最高时，敏感度85.5%，特异度84.7%，小于综合因素，MedCale软件比较两者ROC 曲线下面积差异有统计学意义，＜0.05。见图2。

图2 A：一般资料的ROC 曲线，B：睡眠评分的ROC 曲线，C：甲状腺功能的ROC 曲线，D：甲状腺超声的ROC 曲线，E：非睡眠综合因素的ROC 曲线，F：综合因素的ROC 曲线

3 讨论

甲状腺癌的危险因素及临床鉴别方法众多，但目前尚没有任何一种能单独预测甲状腺结节的性质。在我国通过超声检查发现甲状腺结节的患病率高达20%～35%，多为良性结节，其中约7%～15%为甲状腺癌[12]。既往甲状腺超声影像学图像的判读多遵循2011年Kwak 标准和2015年ATA 指南，但其中的分类系统与我国医疗现状并不匹配。2020年中华医学会制定了适合中国国情和健康状况的甲状腺结节超声危险分层指南[13]，本研究结果显示基于计数法的C-TIRADS分类指导FNA 的阳性率为50.3%，高于Kwak 标准48%。即使是FNA 也有其固有的不可诊断率和假阴性率偏高等问题，对FNA 不能明确或可疑恶性患者行手术治疗，病理证实只有15%～30%为恶性，说明有很多患者接收了不必要的手术治疗[14]。本研究FNA的阳性率为77.78%，新证据支持根据甲状腺结节的风险评估选择应进行FNA 的患者。因甲状腺癌的估计风险高度可变（5%～75%）[7,15]，对患者临床表现、危险因素、超声特点、背景等综合分析有助于确定甲状腺癌的个体化风险，并指导后续的治疗[16-17]。

根据AACE/ACE 疾病状态临床回顾，甲状腺癌的发病率在20 世纪90年代开始快速增长，特别是65岁及以上人群，2011年内发病率从每10 万人口8 例上升至23.4 例[18]，给社会养老、医疗和家庭经济带来了巨大的压力和负担。值得注意的是，对绝经后非肥胖妇女的流行病学研究表明，失眠与甲状腺癌的高发病率有关[19]，因此，睡眠中断和睡眠时间缩短的不良健康后果引起了广泛的关注和争论。国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer）根据夜班工作人员致癌性的有限证据得出结论，“涉及昼夜节律损害的夜班工作可能对人类致癌性”[20]。分子钟的遗传或功能破坏可能导致基因组不稳定并加速细胞增殖，这两种情况都有利于致癌[21]。本研究的前期研究结果提示睡眠质量差（PSQI＞7）是甲状腺癌的独立危险因素，同时配对 检验发现患者睡眠障碍病程长于甲状腺结节病程，提示睡眠障碍可能增加甲状腺癌的患病风险，并可能通过昼夜节律基因CLOCK和BMAL1 的高表达和CRY2 的低表达参与老年甲状腺癌的发生[4]。最近一项涉及460 000 例参与者的大型美国队列研究表明，夜间暴露在人造光（LAN）下会显著增加患甲状腺癌的风险[22]，进一步证明了我们的结论。

本项研究中老年甲状腺结节患者的舒张压、PSQI评分、TPOAB、结节形态和淋巴结转移是影响甲状腺良恶性鉴别的独立危险因素，并与恶性结节呈正相关。通过诊断试验ROC 曲线分析发现非睡眠综合因素AUC=0.877，敏感度85.5%，特异度84.7%。当加入睡眠评分项目后，曲线下面积AUC=0.927，敏感度86.7%，特异度85.8%，高于前者，＜0.05，也高于单独临床资料、甲状腺功能和甲状腺B 超，＜0.05，表明睡眠质量评分可能有助于甲状腺良恶性结节的鉴别诊断，为指导细针穿刺活检提供临床参考价值。同时结合患者临床资料（舒张压）、睡眠质量评分（PSQI）、甲状腺功能（TPOAB）和超声征象可提高恶性结节的诊断率，更好的对甲状腺癌进行风险评估，从而使患者得到有效治疗，避免过度检查和漏诊。此外，TGAB、TPOAB 的升高提示自身免疫可能参与甲状腺癌的发生发展，对临床判断甲状腺癌提供了免疫学证据。