肺移植患者术中输血的关联因素分析及输血对患者预后的影响

姜 蕾，刘希曦，王 琪，王璐璐，曹永彤中日友好医院 输血科，北京 100029

输血是肺移植手术重要治疗措施之一，其发生率因移植机构、移植指征、术式选择、受体并发症等情况而有所不同[1-2]。肺移植患者术中输血量过多可能会引起输血相关性肺损伤，进而导致受者术后死亡率升高[3]。另有文献报道术中血液制品的输注可能与移植手术死亡率相关[4]。此类相关研究很少，我们仍然缺乏关于输血对患者预后影响的明确数据。因此我们针对输血相关因素，对我院194例肺移植病例进行回顾性分析，探讨肺移植术中血液制品输注的危险因素及其对受者预后的影响，以供临床参考。

资料和方法

1 资料 2017年3月- 2019年6月我院共完成肺移植204例，其中资料完整者194例，包括男性171例，女性23例，年龄6～76(58.0 ± 11.3)岁。原发病包括特发性肺纤维化(118例)、慢性阻塞性肺疾病(25例)、结缔组织病相关间质性肺疾病(18例)、支气管扩张(10例)、特发性肺动脉高压(5例)、外源性过敏性肺泡炎(5例)、肺尘埃沉着病(尘肺病，3例)、肺纤维化合并肺气肿综合征(3例)、闭塞性细支气管炎(2例)、慢性肺移植物失功(1例)、特发性胸膜肺弹力纤维增生症(1例)、肺淋巴管平滑肌瘤病(1例)、多肌炎( 1例)。130例接受单肺移植，64例接受双肺移植。

2 分组与输血原则 根据术中输血情况将194例受者分为输血组(65例)和非输血组(129例)，所有受者手术均由同一手术及麻醉团队完成，循环支持由手术及麻醉科医师共同决定。一般输血指征：出血量 ＞ 20%血容量或血红蛋白(hemoglobin，Hb) ＜ 80 g/L；对合并有严重系统疾病 (肺气肿、缺血性心脏病)的患者，Hb ＜ 100 g/L时输注红细胞悬液；凝血酶原时间(prothrombin time，PT)或活化部分凝血活酶时间(activated prothrombin time，APTT)高于正常1.5倍时输注血浆，血小板计数 ＜5 0 × 109/L时输注单采血小板。

3 研究方法 比较两组受者的临床资料。术前资料包括性别、年龄、体质量指数(body mass index，BMI)、抗凝、血红蛋白、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、纤维蛋白原定量、血小板计数、吸烟量以及原发病；术中资料包括手术方式、体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)使用情况(共145例患者使用，其中11例为术前放置延续至术中)、明显胸腔粘连(游离时间大于10 min)、手术时间以及术中输注的红细胞、血浆及单采血小板量。分析肺移植受者术中输血的危险因素及两组受者的预后情况，包括术后30 d内死亡率·、原发性移植物功能障碍(primary graft dysfunction，PGD) 3级的发生率 ，并绘制生存曲线，随访截至2020年6月30日。

4 统计学分析 采用Stata 14.0软件进行统计处理。符合正态分布的计量资料以± s表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以Md(IQR)表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料采用Pearson χ2检验或Fisher精确检验。术中输血的危险因素采用多因素逐步logistic回归分析。两组受者术后生存情况采用Kaplan-Meier法分析并绘制生存曲线，组间比较采 用log-rank检验。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组一般及临床资料的比较 输血组男性58例，女性7例，年龄(57.3 ± 11.9)岁；非输血组男性113例，女性16例，年龄(58.4 ± 11.0)岁。两组性别、年龄差异均无统计学意义(P＞ 0.05)。两组受者的术前抗凝治疗、术前血红蛋白量、术前凝血酶原时间、术前活化部分凝血活酶时间、术前INR、单双肺手术比例、术中发现胸腔粘连例数、手术时间、各成分输血量占比的差异均有统计学意义(P＜ 0.05)，性别、年龄等其他指标差异 无统计学意义(P＞ 0.05)。见表1。

2 输血的关联因素分析 建立非条件logistic回归模型，以本研究资料为样本，以输血状况(是否需要输血)为应变量，赋值1=输血，0=否。以前述单因素分析(表1)中P＜ 0.10的指标/因素为自变量。为提高统计效率并使回归结果清晰，将部分连续数值自变量按两组总均值进行分段(分层)，转化成两分类变量。各变量赋值见表2。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果：术前抗凝治疗、术前INR高、术中发现胸腔粘连、术前血红蛋白低及手术时间长与输血呈显著关联(P＜0 .05)。见表2。

表1 两组肺移植患者临床特性资料比较Tab. 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

表2 肺移植患者术中输血危险因素分析的logistic回归结果Tab. 2 Logistic regression analysis on factors associated with blood transfusion during lung transplantation

3 两组预后分析 末次随访时间为2020年6月30日，中位随访时间为66周。输血组的术后生存劣于非输血组(P=0.04)，术后30 d内死亡率明显高于非输血组(32.3% vs 14.7%，P＜ 0.01)，PGD 3级发生率明显高于非输血组(26.2% vs 10.9%，P=0.01)。两组受者肺移植术后的生存曲线见图1。

图1 两组受者肺移植术后的生存曲线Fig.1 Survival curves of the two groups after lung transplantation

讨 论

同种异体红细胞输注是当前最重要的应对术中急性失血及严重贫血的治疗措施，合理输注红细胞具有增加血液携氧能力、改善组织代谢的作用。2017年3月- 2019年6月我院肺移植中心肺移植手术输血率为33.5%，评估输血的危险因素及预后有助于临床术前制定更加科学的备血/输血策略，利于为患者争取最佳预后。在目前国内临床用血资源紧缺的大环境下，术中预输血量可能也需要作为术前评估的重要指标之一。

本研究结果显示术前应用抗凝药会增加术中输血可能性。除了抗凝药增加出血风险的常规原因外，由于供肺获取的不确定性以及疾病的紧迫性，抗凝药可能不能很好地遵循原则停用，导致出血风险进一步增加。INR是评价凝血功能的重要指标，术前为抗凝或其他凝血功能异常出现INR升高也会增加出血风险。对于这一类患者，临床医生术前备血应更积极，术中止血应更小心，凝血因子及血浆的应用也应更积极。

肺移植手术患者普遍肺功能较差，体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)目前广泛应用于整个移植周期。国外的大部分中心ECMO使用率为30%～50%[1,5]。而本研究中ECMO的使用率达到74.7%(共145例，其中术前11例，术中134例)，这与国内患者通常年龄偏大、基础条件差、高危因素多、很多患者直到濒死状态才寻求手术有关[6]。Pettenuzzo等[5]和Aubron等[7]的研究显示ECMO的使用增加了输血风险，但我们的研究未显示使用ECMO增加输血的风险，这与我们的ECMO使用率相对较高且术中抗凝药物的使用更慎重有关。ECMO作为一项重要的体外生命支持技术，其首要的并发症就是出血，累积发生率高达 33.7%[8]。但要注意抗凝药物的使用也可降低其对输血的影响[9]。

虽然双肺手术在输血组占比更高，但多因素分析表明单双肺手术方式并非术中输血的独立危险因素，手术时间及胸膜粘连为独立危险因素。手术时间可以一定程度反映手术的复杂度，肺门处理困难、术中循环不稳、关胸前止血时间长、需要额外修补等因素均可以导致手术时间延长。其中胸腔内粘连甚至密闭胸的存在大大增加了切除病肺的难度和胸壁创面止血的难度，并可能引起术后的持续渗血[10]。为了补充血容量及提高血液携氧能力，则可能需要输注异体血。

国际心肺移植协会2017年报告全球已完成肺移植54 253例，2009 - 2015年的肺移植患者术后1年、5年存活率分别为84%和57%[11]。我国目前肺移植数量每年达到400例以上，且呈逐年增多趋势。文献报道我国肺移植术后30 d内死亡率为5.8%～17.4%，术后1年存活率为65%～89%[12-14]。本研究中，30 d内死亡率为20.6%，1年生存率为63.3%。术中输血组的30 d内死亡率高于非输血组，总生存低于非输血组，这与Weber等[15]的报道结果一致。输血意味着相对较大量的失血，可能导致血流动力学不稳定并可能由于输入血液制品引起输血相关并发症，如输血相关的急性肺损伤(TRALI)、循环超负荷(TACO)、肺炎、脓毒症等[16]。即使使用去白细胞的血液制品，仍然会对免疫抑制的肺移植患者有影响。Gajic等[17]的结果表明，8%的输血危重患者在输血后6 h内发生急性肺损伤。血小板输注已被发现与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)抗体的发生存在明显关联，而HLA抗体的发生会影响急性和慢性排斥反应的发生率，进而影响术后生存[18-19]。血小板活化还会导致血管活性和炎症介质的释放，参与缺血再灌注后同种肺移植的早期炎症过程[20]。此外，在所有血液制品中，血小板最有可能被细菌或病毒污染，也可能导致免疫抑制受者的早期发病率或死亡率增加[21]。

PGD是一种即刻发生在移植后的严重肺损伤，由国际心脏和肺移植学会定义为移植后72 h内出现肺水肿和PaO2(氧分压)/FiO2(吸入氧浓度)比值降低。移植后PGD的发生率为10% ~30%，是移植后早期死亡率和ICU住院时间增加、机械通气时间延长等的主要原因[22]。输注血液制品引起PGD增加的原因可能是增加了病毒和细菌感染概率，激活炎症和凝血途径，发生与输入红细胞(red blood cell，RBC)相关的免疫反应[23]。Diamond等[24]的研究结果表明，由于输血而增加的晚期糖化终产物可溶性受体(肺上皮损伤标志物)与肺移植受者的PGD明显相关。多项研究表明，术中大量红细胞输注与PGD相关，是PGD的独立危险因素[25-26]。本研究中，术中输血组3级PGD发生率明显高于非输血组，这与Avtaar Singh等[27]的研究一致，因此有术中输血发生时需要重点关注PGD的防治。

我们的研究具有一定的局限性。首先本研究系回顾性、单中心研究，受制于样本量有限，纳入因素可能不够全面，在输血策略以及分组方面无法严格匹配，有时是否输血也会受供血情况的影响；其次随访时间较短，对于远期预后仍缺乏观察数据。

总之，肺移植术中输血可能影响短期及中期预后。术前抗凝、INR值高、术前血红蛋白低、手术时间长、胸腔粘连是输血的危险因素，对于有危险因素的患者临床需要更加慎重进行手术，更加合理地进行血液准备，着重输血、出血相关并发症的防治。临床医师应根据患者疾病严重程度，移植前的出凝血、血常规等检查结果及供肺的综合情况，对患者移植中出血量和输血量进行综合评估，从而更合理有效地进行备血。同时不断改良手术方式和熟练手术操作，减少失血量，节约用血。输血科也应充分合理调配血液资源，有力保障移植的术中用血，保障患者手术安全。