宫颈神经内分泌癌的预后因素

刘倩倩，汪 洋，马安娜，张书旭，陈历排

广州医科大学附属肿瘤医院1妇科，3放疗中心，广东 广州 510095；2广东省第二中医院放射科，广东 广州510095

宫颈神经内分泌癌(NECC)是一类少见的原发宫颈恶性肿瘤，仅占宫颈癌的1.4%，但其较常见的鳞癌及腺癌有更高的侵袭性和转移率［1-5］。宫颈鳞癌总体5年生存率约为65%，而NECC仅为30%［6-7］，甚至有研究表明IV 期的NECC 患者生存率为0%［8］，因此分析影响NECC预后的因素，寻找有效的治疗方案十分有必要。目前NECC的治疗多参照宫颈鳞癌或小细胞肺癌［9］，但NECC的生物学行为与这二者不尽相同，不能教条搬用。一项提取了美国国家癌症数据库127 332例宫颈癌患者资料的研究发现［10］，NECC的发病年龄更早，多在30岁前发病，且远处转移率、复发率、死亡率明显高于鳞癌。基于NECC的高侵袭特性和不良预后，研究常推荐多方案联合治疗，但联合方案内容存在争议，有研究推荐手术联合化疗，也有研究认为放疗与化疗联合更好［11-12］。另外，手术在NECC治疗中的作用也受到争议。虽然手术常被推荐用于局部病灶的治疗，但也有研究表明初始手术组和初始根治性放疗组，两组的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）并无区别［13］，但也有研究认为初始行根治性放疗的患者较手术组OS明显缩短［14］。目前对于NECC预后因素及治疗方案的研究尚无一致结论。本研究旨在回顾性分析NECC患者的临床病理资料及初治方案，探讨影响NECC预后的因素，明确手术、放疗及化疗对患者预后的影响，寻找改善患者预后的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2009年12月～2020年7月广州医科大学附属肿瘤医院收治的NECC患者的临床病理资料、初治方案。纳入标准：病理诊断为NECC，且进行了相关诊治，能够进行随访的患者。NECC包括类癌、非典型类癌、小细胞神经内分泌癌(SCNEC)和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）4种类型。排除标准：临床数据缺失；未治疗患者；无法随访患者；病理复核不符合NECC诊断。收集的临床病理资料包括：年龄、病理类型、分期[使用国际妇产科联盟（FIGO）2018版]、肿瘤大小、盆腔淋巴结转移。淋巴结转移的诊断包括病理学诊断或影像学诊断。对于未行手术的患者，如果影像学（PET/CT、增强MRI、增强CT）提示盆腔淋巴结转移，则也计算在内。宫颈癌分期2018 年开始从FIGO 2009 调整为FIGO 2018，本研究以FIGO 2018为主。新分期更新之处包括对I期肿瘤大小的进一步细化，以及将腹膜后淋巴结转移纳入到IIIC期。IIIC期的判断可以为术前影像学诊断，也可以为术后病理学诊断。初治方案包括：手术（广泛全子宫切除术）、放疗、化疗、化疗疗程、化疗方案。本研究的放疗包括根治性放疗、辅助性放疗、盆腔外照射放疗（EBRT）及后装放疗。化疗包括辅助化疗及新辅助化疗。

1.2 随访

通过电话或门诊随访，随访截至2021年3月31日，观察终点是PFS和OS。在本研究中，疾病进展包括疾病恶化和死亡，客观缓解（OR）包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。CR和PR的判断依据实体瘤RECIST评价标准，主要通过影像学进行判断。本研究通过了广州医科大学附属肿瘤医院伦理委员会审核（伦理号ZN2021-04）。

1.3 统计学分析

采用SPSS25.0 软件对数据进行统计分析，采用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析，Cox回归模型进行多因素生存分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理资料

本研究共纳入30例符合要求的NECC患者（表1）。中位年龄为44.5岁（21～65岁），29例（96.7%）患者病理类型为SCNEC，1例为LCNEC。7例（23.3%）患者病理为混合性，其中2例含鳞癌成份，4例含腺癌成份，1例含腺鳞癌成份。21例（70.0%）患者肿瘤直径≥4 cm。15例（50%）患者初治时有盆腔淋巴结转移。

表1 临床病例特征分析Tab.1 Clinicopathologic characteristics

本研究中按照老版本FIGO 2009进行分期，分别有14例I期、6例II期、3例III期以及7例IV期患者。使用FIGO 2018 重新分期后，分别有12例I期（1例IA1期、1例IB1期、3例IB2期、7例IB3期）、3例II期患者（2例IIA2期、1例IIB期）、8例IIIC1期（其中4例为影像学诊断盆腔淋巴结转移，即IIIC1r）、7例IVB期患者。本研究中将I～IIA期归类为早期，IIB～IVB归类为晚期。

在初始治疗中，22例（73.3%）患者接受了手术，29例（96.7%）患者接受了化疗，24例（80.0%）患者接受了放射治疗。在行化疗的患者中，10例（34.5%）患者的化疗疗程≥5。在行放疗的患者中，所有患者都接受了EBRT，7例（29.2%）患者同时接受了后装放疗。

2.2 治疗结局

本研究的中位随访时间为43（9～135）月，中位PFS为16（1～102）月，中位OS为19（3～102）月。在完成初始治疗后，21例（70.0%）患者达到了OR，其中8例最终复发并死亡，至随访结束共有13例患者达到OR。21例初治缓解的患者治疗方案均为联合治疗，且全部接受了辅助化疗。其中，16例（76.2%）接受了手术、化疗及放疗3种方案联合治疗，4例（19.0%）接受了手术与化疗联合治疗，1例（4.8%）接受了放疗与化疗联合治疗。13例随访结束时病情仍达缓解的患者中，10例（76.9%）接受了手术、化疗及放疗三联合治疗，2例（15.4%）为手术与化疗联合，1例（7.7%）为放疗与化疗联合。值得注意的是，初治时行手术联合放疗方案或仅接受化疗的患者，初治结束后均死亡（图1）。对于初治缓解后复发的8例患者，2例（25.0%）为局部复发，分期均为IB3期，6例（75.0%）为远处复发，复发部位包括肝、胰腺、肺、纵隔淋巴结等。

图1 初始治疗方案及结局Fig. 1 The primary treatments and outcomes.

在初治中接受了手术治疗的22例患者中，21例行广泛全子宫切除术，1例IA1期患者接受了单纯全子宫切除术。截止至随访时间，22例手术患者中共有12例（54.5%）存活，死亡的10例患者中，7例为IB2～IIA2期，3例为IIIC1期。在初治未接受手术的8 例患者中，随访结束时仅有1例得到了OR（该患者为IB2期，接受了放化疗），其余7例患者（1例IIIC1期、6例IVB期）均死亡。

在初治时接受了化疗的29例患者中，10例患者疗程≥5，其中4（40.0%）例最后病情达到OR，而19 例疗程＜5的患者中最后有9例（47.4%）病情达到OR。本研究中患者所使用的化疗方案均有铂类，包括依托泊苷+铂类（EP）、紫杉醇+铂类、伊立替康+铂类及单铂化疗。EP方案使用的最多（62.1%），其次为紫杉醇+铂类方案（58.6%）。15例（51.7%）患者仅使用一种化疗方案，14例（48.3%）患者使用了两种或两种以上的化疗方案。本研究中唯一一例初治时没有接受化疗的患者分期为IB3期，该患者接受了广泛全子宫切除术及盆腔外照射放疗，但在初治过程中发生了病情恶化最后死亡。

在初治时接受放疗的24例患者中，最终得到缓解的共有11 例（45.8%）。而未行放疗的6 例患者，2 例（33.3%）在随访截止时病情达缓解，这2例患者都接受了广泛全子宫切除术及化疗，化疗方案均为EP方案，化疗疗程＜5。

2.3 预后危险因素分析

通过K-M单因素分析，手术（P＜0.001）、化疗（P=0.018）、盆腔淋巴结转移（P=0.006）以及分期（P=0.014）对PFS有影响（图2）。手术和盆腔淋巴结转移对OS具有显著牲影响（P＜0.001，P=0.033，图3）。年龄、肿瘤大小、病理类型、盆腔淋巴结转移情况、化疗疗程及放疗，对PFS 和OS 均无显著性影响（表2）。多因素分析显示，手术（HR=0.036,95%CI:0.004～0.299,P=0.002）、化疗（HR=0.014,95%CI:0.001～0.265,P=0.005）是影响PFS 的两个独立因素。而对于OS，手术（HR=0.186,95%CI:0.064～0.536,P=0.002）则是其唯一的独立因素（表3）。

表2 NECC单因素分析统计结果Tab.2 Univariate analysis of prognostic factors for NECC

表3 NECC 多因素分析统计结果Tab.3 Multivariate analyses of prognostic factors for NECC

图2 单因素分析中对PFS的有统计学意义的因素Fig. 2 Significant prognostic factors of progression-free survival by univariate analysis.

图3 单因素分析中对OS的有统计学意义的因素Fig. 3 Significant prognostic factors of overall survival by univariate analysis.

3 讨论

本研究显示NECC患者的预后较差，中位PFS为16 月，中位OS 仅为19 月。有研究发现I～IIA 期、IIB～IVA期及IVB期的5年疾病特异性生存率分别为36.8%、9.8%和0%［8］，同宫颈鳞癌的5年生存率65%相距甚远，表明NECC的恶性程度要远远高于宫颈鳞癌。因此分析影响NECC预后的因素，寻找适合NECC的有效治疗方案十分有必要。本研究对年龄、肿瘤大小、分期、病理类型、淋巴结转移、手术、化疗、化疗疗程、化疗方案、放疗、盆腔外照射放疗、后装放疗进行了分析。单因素分析表明，手术、化疗、盆腔淋巴结转移以及分期对PFS具有显著牲影响。手术和盆腔淋巴结转移对OS具有显著牲影响。多因素分析表明，手术及化疗是影响PFS 的两个独立因素，手术是影响OS 的唯一独立因素。年龄等其他因素均不是影响预后的独立因素。

早期NECC患者通常采用手术治疗，化疗及放疗更多被用于晚期患者。一项荟萃分析发现，纳入的48项研究中有42项采用了手术联合化疗的治疗模式，其次为以放疗为主的治疗方案（共有14项研究采用）［1］。有学者对1896 例NECC 患者分析发现，IA2～IIA 期有69.1%的患者接受了手术治疗，而IIB～IVA期的患者中接受手术的仅有29.1%［10］。有研究使用SEER数据库对503例SCNEC患者分析发现，同初始行根治性放疗相比，初治行广泛全子宫切除的患者有更长的OS 率（57.8%vs29.6%）［14］；另一项队列研究显示，接受手术的患者较未行手术的患者5年OS率明显延长（38.2%vs23.8%，P＜0.001）［8］。而本研究多因素分析同样显示，手术是影响PFS(P=0.002)及OS(P=0.002)的独立因素，尤其对于OS，手术是其唯一独立因素。这一结果与之前的相关研究结论是一致的。因此，我们认为手术是NECC的有效治疗手段，尤其是早期患者，更应争取进行手术治疗。

既往较多研究认为分期是影响预后的独立因素，早期患者较晚期患者预后更好［13-16］。本研究中，OS最长的患者为IB1期，达102月，随访截止时仍存活；OS最短的患者为IVB期，仅为3月，该患者接受了放化疗及贝伐珠单抗等治疗后仍死亡。虽然分期在单因素分析中对PFS的影响有统计学意义（P=0.014），但多因素分析中则无统计学意义。造成这种差异的原因，其一可能是样本量偏小，其二可能由于本研究采取的是FIGO 2018新分期标准，而此前大部分数研究使用的是FIGO 2009版本。新版本的分期除了根据肿瘤的大小对I期进一步细化，最特别的是将腹膜后淋巴结转移单独作为IIIC期。IIIC期的判断可以为术前影像学诊断，也可以为术后病理学诊断。我们发现以FIGO 2009为标准，III期患者共有3例，而采用FIGO 2018版后III期患者增至8例，增加的均为IIIC1期，其中4例是通过影像学诊断的。有学者使用FIGO 2018版对193例患者进行了重新分期，发现I～IV期的5年生存率分别为64.5%、50.1%、30.2%和3.4%，而IIIC1期患者预后相对较好，5年生存率为40%［5］。本研究中IIIC1期的患者至随访截止时，生存率为50%，同既往研究结论基本一致。

NECC易发生淋巴及血行转移，早期患者3年内治疗失败率达50%，复发患者80%发生远处转移［17］。同样，本研究中初治缓解后复发的8例患者，6例（75.0%）为远处复发，符合NECC远处转移率高的特性。因此，化疗在NECC治疗中普遍应用，即使早期也常联合化疗。在本研究中，96.7%的患者接受了化疗。既往有研究对1896例NECC患者分析发现，IA2～IIA期、IIB～IVA期、IVB期患者接受辅助化疗的百分比分别为72.9%、89.3%、71.6%，整体化疗率达77.2%［10］。化疗方案在各项研究中不尽相同，但仍以EP方案为一线推荐方案［18］。对于复发患者，也推荐EP方案或EP联合其他细胞毒性药物［1,5］。本研究中患者使用最多的方案为EP，达到62.1%。有研究认为NECC转移率高，化疗疗程对患者预后有影响。有研究在化疗方案均为EP的情况下，术后化疗疗程≥5的患者较疗程＜5的患者有更好的预后（P=0.001）［17］，也有学者认为化疗疗程低于4的患者预后较差［5］。本研究也将患者是否接受超过5个疗程化疗作为评价指标，但两组之间并无统计学意义，这也许提示针对化疗疗程需要更大样本量的进一步研究。

由于NECC恶性程度高，放疗指征相对放宽，各研究对放疗作用也有不同观点。既往认为根治性放疗的癌症特异性生存率及OS均较手术组差，但III期患者加做后装放疗后OS有所提升（P=0.002），其建议晚期患者行盆腔外照射时联合后装放疗［14］。有学者认为进行放疗的患者与未行放疗的患者5 年生存率无差异（P=0.115）［14］。但另有研究研究认为肿瘤＞4 cm的早期患者，初始行根治性放化疗组的预后优于手术切除组［4］。尽管对根治性放疗观点不一致，但大多数研究均认为辅助放疗并不能使患者获益［19］。有研究发现I～II期患者行广泛手术后加行辅助放疗并无获益，即使对于有高危因素的患者，例如腹主动脉旁淋巴结转移或盆腔淋巴结转移的患者也同样无获益［17］。在本研究中，80.0%患者接受了放疗，包括根治性放疗或辅助性放疗，其中早期患者占45.8%，晚期患者占54.2%。单因素及多因素分析均认为放疗对PFS及OS无统计学意义；同时，即使接受了术后的辅助放疗，仍存在放射野内局部复发情况。辅助放疗对NECC的作用有限这一点，同NECC远处转移率高、放疗敏感度低相关。

在本研究中，年龄、肿瘤大小、病理及盆腔淋巴结转移并不是影响预后的独立因素，这同既往研究结论一致［5］。但在另一项纳入了172例NECC患者的研究中，肿瘤直径≥4 cm、年龄＞45岁及盆腔淋巴结转移显示为独立危险因素［20］。有学者针对SEER数据库中503例患者的研究也认为年龄≥50 岁组预后较差（P=0.034），但肿瘤大小、种族及淋巴结无统计学意义［14］。这些研究的结论不一致，原因可能在于样本量及数据来源的差异。

即使NECC患者采用了手术、放化疗联合的治疗方案，其5年生存率也仅为30%。因此，有必要探索新的治疗方案。有学者发现拓扑替康、紫杉醇联合贝伐珠单抗对复发NECC患者的疗效优于传统铂类为基础的化疗方案［21］。在一些报道发现纳武单抗可使复发的NECC患者得到持续性缓解［22-23］。靶向药物及免疫治疗有可能会使NECC患者受益，但需要更多的试验证据支持和探索。

综上所述，本研究通过回顾性分析NECC患者的临床病理数据及初治方案，追踪随访患者的结局，发现手术和化疗是影响患者预后的独立因素，尽早手术及联合化疗可以改善患者的预后。本研究的结论对于NECC这种发病率低、恶性程度高的疾病的有一定的参考意义。考虑到本研究样本量有限，希望后期能够增大样本量，延长随访时间，得到论证力度更强的结论。NECC恶性程度高，除了需要进行传统治疗方案的评估和研究，也需要探索新的治疗方式，以求真正改善患者预后。