18～30岁女性乳腺癌的4种分子亚型与影像学特征的相关性

符青云，欧阳小明，郅 程，何凯宁

1广东省江门市五邑中医院病理科，广东 江门 529031；2广州医科大学附属第二医院病理科，广东 广州510260

乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤，近期研究显示，亚洲国家30岁以下年轻女性乳腺癌患病率超过3.1%，近几年乳腺癌的发病率在20岁后显著增加，5年生存率则明显下降，提示预后更差［1-3］。有研究显示不同分子亚型乳腺癌的临床表现、治疗效果、预后存在显著差异［4-5］，术前准确识别乳腺癌分子亚型对早期特异性治疗具有重要意义，可能会延长患者的生存时间。活检是病理评估的金标准，但它是侵袭性的，依从性会受到影响。若能通过无创影像诊断方法来识别分子亚型将会具有更大的临床价值。乳房X光检查被广泛用于诊断乳腺癌，但由于该年龄段的青年女性被标准筛查方案指南排除在外，且乳腺纤维腺体实质组织密度较高，可遮挡病变，这可能会降低数字化乳房X线摄影的敏感度和准确性［6-7］。此外，当数字化乳房X线摄影发现不对称致密区域时，需要进一步的影像检查评估，而数字乳腺断层合成摄影可以降低重叠乳腺实质的遮蔽效应，减少假阴性，提高检出率［8］。已有研究分析不同分子分型乳腺癌的临床病理特征、单一X线或超声表现特点［9-11］，但针对30岁以下年轻女性乳腺癌的影像学特征报道极少。有研究发现30岁以下青年女性乳腺癌的部分影像学特征可用于预测某些肿瘤免疫组织化学分子亚型，如Luminal A型乳腺癌及三阴性乳腺癌多为肿块样病变，Luminal B型乳腺癌中肿块伴钙化病变多见，HER2过表达型多见单纯钙化样病变等［12］。随着驱动基因的重要性不断增强，首先明确判断HER-2状态成为分子分型的重要原则［13］。本研究收集了南部地区18～30岁年轻女性乳腺恶性肿瘤病例195例，结合免疫组织化学和荧光原位杂交分析，根据HER2状态把乳腺癌严格分为Luminal A、Luminal B、HER2过表达及三阴性乳腺癌4种分子亚型，基于BI-RADS影像特征，旨在进一步探讨及验证青年女性乳腺癌的X光及超声影像学特征与免疫组织化学分子亚型的关系，以期为年轻女性乳腺癌患者临床诊疗提供更多决策信息。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集本院2018年1月～2021年1月经术后病理确诊的原发年轻乳腺癌195 例，年龄18～30（27.78±2.93）岁。纳入标准：年龄18～30岁；术前均行乳腺数字化乳房X线摄影、数字乳腺断层合成摄影和超声检查；术前未行放化疗及未见局部复发；临床资料完整；患者知情同意，并签署知情同意书。排除标准：年龄不符合要求；影像学检查不完整；未检测分子分型。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 检查方法

1.2.1 乳腺X线照射 采用Siemens全数字化乳腺X线机（Mammomat Novation DR）及Hologic全数字化乳腺X线机（Selenia Dimensions DR）进行数字化乳房X线摄影和数字乳腺断层合成摄影，条件为27～32 kV、28～68 mAs。所有病例均行常规头尾位及内外斜位摄影，必要时加照侧位或局部点压放大。

1.2.2 超声检查 采用Logiq E9（GE）、IU 22（Philips）超声诊断仪进行诊断，实时线阵高频探头，频率7～11 MHz。取患者仰卧位，充分暴露胸部，设置最佳参数，行乳腺各象限及腋窝淋巴结扫查，详细观察并记录超声声像图特征，包括肿块最大径、形态，内部回声和血流情况。

1.2.3 图像分析 参考2013年美国放射学会第5版乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）标准进行评估及分类［14］。2名具有5年以上乳腺X线摄影和乳腺超声诊断经验的放射科医生对图像进行分析。对判断不一致时，与上级医师共同讨论，并做出最后判定。对于30岁以下的女性最先进行的是超声检查，当超声检查发现可疑结果（BI-RADS判定为4A及以上）而拟行手术之前，建议仅进行患侧的数字乳腺断层合成摄影检查。

1.2.4 免疫组织化学检查 免疫组织化学检测雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）表达水平及Ki-67增殖指数。根据2015年修订的St.Gallen国际专家共识建议确定免疫组织化学分子亚型［15］。关于HER2评估，评分为3+的肿瘤被归类为HER2阳性，而评分为0或1+的肿瘤被归类为阴性。在评分为2+的肿瘤中，使用荧光原位杂交分析进行基因扩增以确定HER2的表达情况。分子学亚型包括4型，分别为Luminal A（ER+、PR≥20%、HER2-、Ki-67≤20%）；Luminal B(ER+、HER2-、Ki-67≥20%、PR-或＜20%；或者ER+、HER2+、Ki-67任何水平、PR任何水平）；HER2过表达型（ER-、PR-、HER2+、Ki-67任何水平）、三阴性型（ER-、PR-、HER2-、Ki-67任何水平）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分子亚型患者病理特征

195例患者中分子亚型包括LuminalA型乳腺癌55例（表1，图1），Luminal B型79例，HER2 过表达型41例（图1），三阴性型20例。组织学分型包括浸润性导管癌157例（80.51%），导管原位癌17例（8.72%），黏液癌8例（4.10%），微乳头状癌5 例（2.56%），化生性癌4 例（2.05%），小细胞神经内分泌癌3例（1.54%）和恶性叶状肿瘤1例（0.51%）。肿瘤直径为1.0～13.0 cm，临床分期中临床T2期最多见，为98例（50.26%）；组织学分级中以Ⅱ级最多见，为106例（54.36%)；195例中有112例发生淋巴结转移（57.44%）。Luminal A型乳腺癌患者更多为临床T1期和组织学Ⅰ级（P＜0.05，表1），Luminal B型更多为临床T2期和组织学Ⅱ级（P＜0.05），三阴性乳腺癌更多为临床T3期和组织学Ⅲ级（P＜0.05，表1）。

图1 LuminalA及HER2过表达型乳腺癌组织学表现及IHC表达Fig. 1 Histological characteristics and IHC expression of LuminalAand HER2 overexpression breast cancer.

表1 不同分子亚型患者病理特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of molecular subtypes of breast cancer[n(%)]

2.2 不同分子亚型患者的X线及超声特点

Luminal A型以肿块伴钙化为多（P=0.012，表2、图2），钙化形态以细小多形性为多（P＜0.05），边缘以毛刺为多（P＜0.05）；Luminal B型以肿块为多（P=0.012），钙化形态以细小多形性＆线样为多（P＜0.05），边缘以模糊为多（P＜0.05）；HER2过表达型以钙化为多（P=0.012），钙化形态以线样或线样分枝状为多（P＜0.05），边缘以模糊为多（P＜0.05）；三阴性以肿块为多（P=0.012），钙化形态以细小多形性为多（P＜0.05），边缘以模糊为多（P＜0.05）。超声结果显示：三阴性内部回声以均匀为多，其它3种类型以不均匀为多（P＜0.05）。

图2 不同分子亚型患者的X线及超声特点Fig. 2 X-ray and ultrasound characteristics of breast cancer patients with different molecular subtypes.

表2 不同分子亚型患者的X线特点Tab.2 X-ray characteristics of breast cancer patients with different molecular subtypes.

3 讨论

年轻女性乳腺癌发病率相对较低，但其预后更差，这是导致40岁以下女性因肿瘤死亡的主要原因［16］。有研究报道35岁以下患者生存率与年龄呈负相关，年龄每减少1岁死亡风险增加5%［17］。目前研究显示乳腺癌不同分子亚型的临床表现、治疗反应及预后存在明显区别，有效识别早期乳腺癌分子亚型的可以及时为治疗方案提供决策，提高患者生存时间。但分子亚型的检测仍需要进行活检，对患者存在一定创伤，若能通过影像学手段判定分子分型，则可明显提高预后。目前常用乳腺X线和超声进行乳腺癌筛查，联合运用两者是年轻女性乳腺检查的重要筛查策略［18-19］，但关于18～30岁年轻女性乳腺癌的影像学特点与免疫组化分子亚型的关系则鲜见报道，故本研究有机地将乳腺分子生物学改变、组织病理形态学及影像学进行联合分析。

本研究显示，在分子亚型分布上，Luminal B型有79例占比最多（40.51%），其次是LuminalA型，HER2过表达次之，最少的是三阴性乳腺癌，与他人研究报道基本一致［20］。但三阴性型比例明显更低，这与现有报道则不同［11,21］，这可能与样本量和纳入病例的地区差异和种族特征相关。本研究还发现浸润性导管癌占比最高（n=157，80.51%），其次是导管原位癌17例（8.72%），18～30岁年轻女性最多见的是临床T2期和组织学Ⅱ级，分别为98例（50.26%）和106例（54.36%)，有112例患者发生了淋巴结转移（57.44%）。Luminal A型乳腺癌患者更多为临床T1期和组织学Ⅰ级（P＜0.05），Luminal B型更多为临床T2期和组织学Ⅱ级（P＜0.05），三阴性乳腺癌更多临床T3期和组织学Ⅲ级（P＜0.05），表明不同的分子分型具有明显不同的临床病理特征。18～30岁年轻乳腺癌不同亚型的X线表现差异具有统计学意义。其中Luminal A型以肿块伴钙化，细小多形性，边缘毛刺为多（P＜0.05）；Luminal B型以肿块，细小多形性＆线样，边缘模糊为多（P＜0.05），HER2 过表达型以钙化，线样或线样分枝状，边缘模糊为多（P＜0.05），三阴性以肿块，细小多形性，边缘模糊为多（P＜0.05）。Luminal A、Luminal B型和三阴性型乳腺癌肿块均多表现为不规则形，细长毛刺，这与既往研究［22］结果不同，可能表明毛刺征与ER/PR相关，且进一步提示该类乳腺癌细胞周围组织对乳腺癌细胞的包裹作用。有研究显示Luminal B型常表现为肿块伴钙化，Luminal A型和三阴性型多呈单纯肿块形，HER2过表达型多呈单纯钙化病变［11］，这也与本研究有所不同，提示分子分型和影像学之间关系还有待未来通过结合MRI等影像学技术进行分析，并进行更大样本量和多中心性的研究来明确。

X线表现为单纯钙化时，HER2过表达型以线样钙化或可疑恶性钙化混合为主，镜下淋巴细胞浸润明显，对靶向治疗敏感。超声因其简便易行、敏感度高、无辐射是青年女性的主要影像学检验手段。本研究显示，三阴性内部回声以均匀为多，其它以不均匀为主，这与既往研究［23］]结果一致，提示此分子亚型的肿块在超声表现上有良性特点，易误诊，应重视年轻患者此类肿块的超声特点。

综上所述，18～30岁年轻女性分子分型以Luminal B型多见，不同分子分型的X线和超声表现具有明显特征差异，术前可根据X线及超声综合表现初步判定分子分型。