颞顶叶高频重复经颅磁刺激治疗阿尔茨海默病的临床效果观察

李 洁，蓝丽康（通讯作者），纪力群

（丽水市人民医院神经内科 浙江 丽水 323000）

阿尔茨海默病（AD）常见但治疗效果不佳[1-2]。一些学者发现高频重复经颅磁刺激（HF rTMS）可以改善AD 患者的认知功能[3]，其刺激靶点通常在左背外侧前额叶[4]，而对于颞顶叶研究甚少。近年来发现颞顶叶是一个非常重要的多模式皮层脑区，接受刺激后可改善海马的生理功能，提高联想记忆功能[5-7]。本研究以轻中度AD 患者为研究对象进行对照研究，以颞顶叶为刺激靶点进行HF rTMS 治疗，采用简易智能精神量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MOCA）、AD 评定量表认知分表（ADAS-Cog）评估患者的认知功能，探究以颞顶叶为刺激靶点的HF rTMS 治疗对AD 患者认知功能的改善作用，寻找AD 新的有效刺激靶点。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月—2020 年10 月于本院就诊的轻中度AD 患者126 例，其中轻度85 例和中度41 例。按照随机原则，分为轻度对照组44 例以及轻度治疗组41 例，中度对照组21 例以及中度治疗组20 例。研究对象一般资料（性别、年龄、病程、学历等）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。所有研究对象知情且积极配合。纳入标准：①临床符合轻中度AD 诊断标准，临床痴呆程度量表（CDR）评分为1 ～2 分；②年龄≥60 周岁、能配合完成本试验所有问卷量表及经颅磁刺激治疗且签署知情同意书。排除标准：①各类脑血管病、脑小血管病、脑淀粉样变、颅内原发及转移瘤、原发性及继发性脑积水、中枢神经系统感染、外伤、癫痫等疾病或病史；②伴其他重要脏器严重疾患或其他严重躯体性疾病；③酗酒、药物滥用者；④精神类疾患；⑤有严重的听/视觉方面的问题；⑥血液相关测试发现低钙血症、VB12 或叶酸不足、梅毒或HIV 感染以及甲状腺功能减退；⑦帕金森综合征或者相关病史；⑧有经颅磁刺激治疗禁忌证。

1.2 HR rTMS 治疗方法

所有入组患者均给予标准剂量多奈哌齐10 mg/d 联合HF rTMS 治疗，对照组给予HF rTMS 伪刺激，伪刺激采用一样的参数设置，但线圈与头皮成90°角。HR rTMS治疗：（1）阈值测定：测定皮层静息运动阈值（RMT）和运动反应阈数值。（2）HF rTMS 频率设置为10 Hz，90%RMT，随机刺激两侧颞顶叶，20 min/（次·d），5 次/周×6 周，见图1。

图1 HR rTMS 刺激区域为两侧颞顶叶，仪器为英国Magstim 公司生产的Magstim Rapid 2（50 Hz），采用“8”字形线圈

1.3 观察指标

由2 名神经内科专科医师进行临床相关资料收集后将所有患者给予多奈哌齐联合经颅磁刺激治疗并由专人进行量表评估。分别在治疗前、治疗6 周后即刻（6th W）以及总体疗程结束继续观察6 周时（12th W）通过MMSE、MoCA 及ADAS-Cog 进行认知功能测评。ADAS-Cog改善4 分判定为治疗有效。记录治疗中相关副作用。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据处理。正态分布的计量资料采用均数±标准差（± s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 各组治疗前后量表评分比较

轻度治疗组MMSE 评分（见表1）、MoCA 评分（见表2）、ADAS-Cog 评分（见表3）。轻度AD 治疗组的基线水平与对照组之间相比无显著差异（P＞0.05）；6th W、12th W 时，两组间评分差异显著（P＜0.05）（表1 ～3）。中度治疗组MMSE 评分、MoCA 评分、ADAS-Cog 评分与对照组在基线水平、6th W、12th W 时相比均无显著差异，见表1 ～3。

表1 治疗前后MMSE 量表评分比较（ ± s，分）

表1 治疗前后MMSE 量表评分比较（ ± s，分）

组别例数MMSE 评分基线水平6th W12th W轻度治疗组4122.9±2.226.4±2.326.6±2.0轻度对照组4422.1±2.323.2±2.622.7±2.5 P 0.8310.0450.037中度治疗组2015.9±2.116.4±2.215.8±2.3中度对照组2116.5±2.516.6±2.815.9±2.6 P 0.7920.8420.853

表2 治疗前后MoCA 量表评分比较（ ± s，分）

表2 治疗前后MoCA 量表评分比较（ ± s，分）

组别例数MoCA 评分基线水平6th W12th W轻度治疗组4122.6±1.925.9±1.726.3±1.3轻度对照组4423.0±1.323.1±1.223.1±1.4 P 0.8780.0420.035中度治疗组2016.3±1.517.4±1.917.1±1.5中度对照组2117.5±1.617.6±1.117.3±1.6 P 0.7650.8900.831

表3 治疗前后ADAS-Cog 量表评分比较（ ± s，分）

表3 治疗前后ADAS-Cog 量表评分比较（ ± s，分）

组别例数ADAS-Cog 评分基线水平6th W12th W轻度治疗组4119.5±5.114.5±4.314.3±5.5轻度对照组4419.1±4.919.8±5.519.3±5.8 P 0.5990.0310.021中度治疗组2033.3±5.633.9±5.432.7±5.2中度对照组2134.5±5.335.6±5.034.9±5.6 P 0.6030.6510.597

2.2 治疗不良反应发生率

治疗前存在睡眠障碍的患者在治疗后出现睡眠障碍加重现象，发生率为63.1%。2 例出现轻度头皮灼伤和头痛，且在后续治疗后逐渐消失。

3.讨论

高频重复经颅磁刺激技术（HF rTMS）是一项非侵入性脑刺激技术，它通过对目标皮层进行有规律的高频重复磁脉冲刺激，从而对大脑生理活动产生影响，进而调节大脑功能[8]。AD 认知功能障碍与海马萎缩有关。朱海军[5]等研究发现高频重复经颅磁刺激可改变小鼠海马齿状回颗粒神经元电生理特性以及提高神经元兴奋性，改善小鼠的认知损伤并缓解神经电特性指标的衰退。颞顶叶是一个非常重要的多模式皮层脑区，通过刺激颞顶叶皮层可改善海马的生理功能[6]，改善人的联想记忆能力[7]。但是目前国内外的研究焦点多集中在左背外侧前额叶和轻度AD 患者，而对于颞顶叶及中度AD 患者的研究甚少。

本文以126 例轻中度AD 患者进行前瞻性、随机对照研究，发现与对照组相比，轻度AD 治疗组MMSE 评分、MoCA 评分、ADAS-Cog 评分在HF rTMS 治疗后均有明显改善，同时我们发现这种改善可持续6 周时间，这与目前国际上以经典刺激部位DLPFC 为刺激靶点的研究结果类似，我国赵俊武[9]研究也发现，作用于颞顶叶皮层的高频重复经颅磁刺激治疗可显著提高轻度AD 患者的认知评分和语言能力评分。同时，本研究以中度AD 患者群进行独立研究分析发现治疗后有关评分仍没有得到明显改善，鉴于目前国内外大多数相关研究并未把中度AD 患者群独立进行研究，因此无明确数据可进行比较，仍需大量试验对本文结果进行验证。根据本研究数据，我们推测相对于短时间低频和低输出量的重复经颅磁刺激，长时间高频和高输出量的经颅磁刺激可显著改善轻度AD 患者的认知功能，且可持续较长时间，但具体持续时间目前并无定论，仍需在后续的研究中进一步随访时间进行明确，这与国际上以DLPFC 为刺激靶点的研究结果一致。本研究分析显示轻中度AD 患者的医治成效有很大程度的不同，差异性原因推测可能和中度患者海马萎缩及功能损害更加明显有关，同时随着年龄的增长，老年人的海马明显萎缩导致从颅骨到海马的距离增加，这就要求只有达到一定程度的刺激强度、刺激频率及有效刺激维持时间，才能有效改善海马功能，增加脑区之间的功能联系，进而起到改善认知的作用，也进一步提示经颅磁刺激治疗效果和认知障碍程度相关。

目前HF rTMS 改善认知功能的机制尚不清楚，可能和HF rTMS 能减轻钙超载、控制局部脑区血流量，并控制受体、蛋白含量，以改善突触间可塑性同时重建皮层功能区等有关。本研究通过对颞顶叶的高频重复经颅磁刺激促进AD 患者认知功能的改善，推测可能与颞顶叶高频磁刺激增加了大脑局部皮层血流灌注，促进大脑皮层与皮层下功能区进行神经纤维功能连接，提高残存海马神经元的兴奋性并增强其突触可塑性等机制有关，但仍需大量基础实验及功能性实验研究进一步证实。

本研究实施过程中，仅两名患者出现轻度头痛和头皮灼伤副作用，且在后续治疗中逐渐消失，提示颞顶叶10 Hz 90%RMT 的HFrTMS 安全且耐受性良好。但治疗后部分患者睡眠障碍加重，考虑与高频刺激有关，临床可酌情给予改善睡眠药物应用。

综上所述，AD 目前已成为世界重大公共卫生课题，全世界都在积极寻找有效治疗方法。通过对颞顶叶的高频重复经颅磁刺激可能很大程度的促进阿尔茨海默病患者认知功能的改善，有望成为新的刺激靶点，但鉴于本研究样本量较少，仍需大量试验进一步探讨验证。